导语：神经内分泌肿瘤是具有分泌神经介质和多肽类激素物质功能的胺前体脱羧细胞瘤，可以合成和分泌多种激素活性物质，其生长缓慢，但侵袭性较高。神经内分泌肿瘤多见于胰腺、胃肠道和肺部，其比较容易出现转移，而肝脏通常是远处转移最常见的器官。
01神经内分泌肿瘤早期没有明显症状，多于体检时发现，还需尽早诊断
1、概述
目前发现大多数肝脏神经内分泌肿瘤患者没有肝病背景，多数患者为无功能性肿瘤，早期没有明显症状，多于体检时发现，最常见的症状是腹痛或腹部肿块，仅有一小部分患者可以表现出类癌综合征。
常见的肿瘤标记物也无特异性，影像学检查可以发现肿物但是难以鉴别其性质，虽然正电子发射计算机断层成像（PET-CT）和奥曲肽扫描对于诊断有一定价值，但是目前应用较少，因此术前常规诊断较为困难，需要依赖于组织病理及免疫组化，其中免疫组化以Syn和CgA最为敏感。
另外，原发性肝脏神经内分泌肿瘤的诊断还需要术前术后进一步排除肝外病灶。根据神经内分泌肿瘤是否原发于肝脏分为原发性肝脏神经内分泌肿瘤和转移性肝脏神经内分泌肿瘤。原发性肝脏神经内分泌肿瘤极其罕见，至今有关的报道不超过例。
对于其发病机制目前尚未明确，由于肝内胆管中含有神经内分泌细胞，所以认为其很有可能来源于肝内的胆管上皮。临床中以转移性肝脏神经内分泌肿瘤较为多见，有研究发现大约56%-93%的神经内分泌肿瘤患者在初次诊断时就已经发现肝脏转移，这种情况往往预后较差，5年生存率约为22%。
根据美国SEER数据库分析发现大约有60％的转移性肝脏神经内分泌肿瘤患者来源于胃肠道和胰腺，约25％的患者来源于支气管肺组织。目前对于肝脏神经内分泌肿瘤尚无统一的分级标准，主要根据消化系肿瘤WHO（）神经内分泌肿瘤分级将其进行分级分类。
手术切除是目前主要的治疗手段，虽然部分患者由于早期诊断困难在发现时肝脏肿物较大，但是手术仍然可以使患者有较好的预后，另外也可以结合局部或者全身治疗来进一步改善患者生存质量。
随着医学的发展及诊断能力的提高，肝脏神经内分泌肿瘤的发病率不断增加，但是目前人们对其临床病理特征及影响预后的相关因素了解较少，随着研究不断的深入，肝脏神经内分泌肿瘤特别是原发性肝脏神经内分泌肿瘤已成为研究的热点。
02神经内分泌肿瘤患者应该如何诊断？肿瘤具有同源性，需要精确诊断
肝脏神经内分泌肿瘤的临床表现和辅助检查均缺乏特异性，所以其诊断是从术前、术中到术后阶段的连续统一体，包括术前的相关辅助检查、术中组织器官的探查和术后的长期随访进一步排除肝脏其他部位肿瘤和肝外原发肿瘤。组织病理学和免疫组化评估是明确神经内分泌肿瘤的必要方法，但由于肿瘤的同源性。
单纯依靠病理结果鉴别原发性肝脏神经内分泌肿瘤和转移性肝脏神经内分泌肿瘤比较困难，转移性肝脏神经内分泌肿瘤需要在肝外器官组织中发现原发灶并确诊为神经内分泌肿瘤，而原发性肝脏神经内分泌肿瘤患者需要术前完善检查及术后定期随访排除肝外病灶。
1、临床表现
根据临床表现是否与分泌的激素物质相关，可以将神经内分泌肿瘤分为功能性肿瘤和非功能性肿瘤，大多数原发性肝脏神经内分泌肿瘤不表现出与激素物质有关的症状，常见的临床表现有腹痛、腹胀或腹部肿块，仅约5％的患者可以表现出皮肤潮红、哮喘、腹泻、高血压、Zollinger-Ellison综合征等激素物质导致的类癌综合症。
原发性肝脏神经内分泌肿瘤的表现可与转移性肝脏神经内分泌肿瘤的表现形成对比，后者通常可表现出类癌综合症，而对于所有的神经内分泌肿瘤来说，也仅有约15%的患者可以表现出明显的类癌综合征，其相关症状可因酒精、剧烈活动、精神压力过大等因素诱发，轻中度的腹泻可能与肠蠕动增加有关，伴或不伴有腹痛。
大多数肝脏神经内分泌肿瘤患者没有任何肝病背景，如肝炎、肝硬化等。由于大多数原发性肝脏神经内分泌肿瘤患者在早期没有明显症状，通常在体检就诊时才发现，有的患者由于肿瘤体积较大侵犯了肝脏被膜引起腹痛或腹部肿块症状而就诊。
2、实验室检查
临床常用的肿瘤标记物如AFP，CA，CEA等在原发性肝脏神经内分泌肿瘤患者中的诊断意义有限，而对于转移性肝脏神经内分泌肿瘤由于原发病灶的存在可有部分患者呈不同程度升高。对于功能性的肝脏神经内分泌肿瘤，5-羟色胺、胰岛素、胃泌素等肿瘤分泌的生物活性胺激素代谢产物可使患者表现出特异性的症状及检验结果。
但是大多数肝脏神经内分泌肿瘤患者为非功能性肿瘤，因此诊断意义不大，缺乏特异性的生物标记物。在临床上诊断神经内分泌肿瘤最常用同时最有价值的标志物为嗜铬素A，其存在于神经内分泌肿瘤的细胞中，所以在患者的血液检查中可以看到CgA明显升高，并且升高的程度与肿瘤的分化高低以及患者的身体状况呈现明显相关。
血清CgA是神经内分泌肿瘤诊断中比较敏感的标记物，灵敏度为87-％，也可用于术后监测肿瘤复发，其不仅在长期的病程中能被检测出来，而且与肿瘤的进展过程及对治疗的反应也有一定的相关性，但是对于原发部位的鉴别价值不高，并且服用质子泵抑制剂、高血压、肝硬化等因素都可能导致血清CgA的升高。
因此，其诊断的特异性有限并且在随访的过程中可能也有一定的误差。由于原发性肝脏神经内分泌肿瘤的罕见，血清CgA检测尚未普及，因此大多数肝脏神经内分泌肿瘤病例术前均未行血清CgA检查，建议在以后的诊断和随访过程中加强其检测，以更好的评估其在肝脏神经内分泌肿瘤诊治中的应用价值。
另外常用的生物标记物还有5-羟吲哚乙酸，作为5-羟色胺的代谢产物，尿5-HIAA在诊断功能性神经内分泌肿瘤时有着比较高的敏感性和特异性，但是由于大多数肝脏神经内分泌肿瘤为非功能性肿瘤，因此其诊断肝脏神经内分泌肿瘤的意义同样有限。
除此之外，血清神经元特异性烯醇化酶也是神经内分泌肿瘤诊断及随访中的生物标记物之一。上述新型标志物仍处于研究的早期阶段，较好的投入到临床中应用还需要进一步的发展与研究，灵敏度和特异度都高的生物标记物对于诊断原发性肝脏神经内分泌肿瘤是很重要的，也是当前研究的热点和难点。
3、影像学检查
肝脏神经内分泌肿瘤通过单纯的影像学检查很难与其他性质的肝脏肿物鉴别，但是可用于术前定位肿瘤的大致位置、评估与周围组织血管的关系以及判断肿瘤的转移情况。另外胸腹部CT/MRI、胃肠道内镜等检查还有助于发现肝外病灶。
研究发现原发性肝脏神经内分泌肿瘤多为单发病灶，也可能表现为大病灶周围有多个小卫星病灶，而转移性肝脏神经内分泌肿瘤大多为肝内多发病变，大小相仿，肿物呈圆形或不规则形状。常用的影像学检查包括CT、MRI和超声。
肿瘤内部可表现为囊状长T1、T2信号，如果合并出血坏死可为不均匀长T1、短T2信号，T1WI呈低信号，T2WI和DWI呈高信号。MRI更能发现隐匿性病变。超声显示肝内病灶多为类圆形，与邻近血管关系不密切。
大病灶由于内部坏死出血表现为囊实性，周边呈现“晕环征”，小病灶仅表现为囊性病变。超声检查中约90%的肝脏神经内分泌肿瘤可以表现为动脉期快速充盈的高回声，80%表现出门脉期或延迟期快速清除的低回声。利用超声检查鉴别肝脏肿物性质比较困难，应结合其他检查加以区分。
结语：大部分都是非功能性肿瘤，很少出现上述因激素物质而引起的特异性表现，大多是由于肝脏肿瘤体积较大或者由于原发病灶而引发的临床表现。原发性肝脏神经内分泌肿瘤影像学表现缺乏特异性，难以与转移性肝脏神经内分泌肿瘤鉴别，但是可以通过术后影像学检查发现有无肝内或肝外原发病灶，对诊断转移性肝脏神经内分泌肿瘤有一定意义。