原创药聊斋.常怡勇医学界儿科频道收录于合集#儿科用药71个
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有这两种药物可以选择
白血病又称“血癌”。急性早幼粒细胞白血病（APL）是以急性出血为主要临床特征的白血病，死亡率高，被认为是最凶险的白血病亚型，患者以20岁以下的儿童和青少年为主。其典型症状为出血、发热、骨关节疼痛、感染以及肝脾等器官浸润。
药物治疗是本病的主要治疗手段。在全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）应用之前，蒽环类药物联合阿糖胞苷的传统化疗是APL患者的主要治疗方法，但患者极易出现严重出血，发生率高达70％～85％，约有10％～30％的病人死于疾病早期，两年内无病生存率只有35％～45％。
随着中国医学家将ATRA和ATO应用于APL的临床治疗，APL患者早期死亡率明显下降。目前，通过ATRA和ATO联合用药治疗，APL治愈率达到了95％，APL已成为了可治愈的白血病。近年来，随着ATO在儿童APL中的推广应用，蒽环类药物的用量已经明显降低[1]。
一
ATRA
20世纪80年代，我国上海血液病研究所的王振义教授采用ATRA治疗APL，在临床上取得巨大成功，从此进入APL的靶向治疗时代。ATRA是动物体内维生素A的衍生物，应用ATRA能快速降解早幼粒细胞白血病蛋白（PML，具有抑制肿瘤生长和促细胞凋亡的功能）-RARa（是一类可被配体诱导的转录因子）融合蛋白，恢复野生型RARa和PML基因的功能，使PML重新定位于核小体，从而恢复其转录因子及肿瘤抑制的功能，最终诱导早幼粒细胞分化成熟，达到治疗的目的。
二
ATO
ATO是剧*中药砒霜的主要成分，中医应用砒霜治疗疾病已有长达几百年的历史。20世纪70年代开始，哈尔滨医院的张亭栋教授最早开始应用砒霜治疗白血病的临床研究，发现砒霜对APL有显著疗效，并证明砒霜中的主要有效成分是ATO。年，美国食品药品监督管理局批准了AT0临床上用于治疗APL。
ATO治疗APL机制复杂，是多种方式综合作用的结果。高浓度的三氧化二砷（约2μmoL/L）能诱导急性早幼粒白血病细胞的凋亡。ATO治疗APL效果好、生存率高。
三
ATO+ATRA
ATO和ATRA均对APL有好的疗效，但两药单用均出现并发症。由于两药作用靶点均是PML-RARa融合蛋白，区别在于ATO可降解PML蛋白，而ATRA可降解RARa蛋白，因此ATO和ATRA联用可能会彼此互补产生更好疗效。从年开始，王振义和陈竺开始用ATRA和ATO联合治疗APL。经一系列的临床试验发现，联合用药相比单用ATRA或者ATO治疗效果更显著，联合用药使APL患者的治愈率从以前的约25％跃升至95％，并使得该联合治疗方法成为全世界APL的标准疗法[2]。
四
ATRA的治疗时机——疑诊APL就应开始
国内首版治疗指南指出[3]，疑诊APL，无需等待确诊即开始用ATRA治疗，以尽早改善出凝血和降低早期死亡率。儿童ATRA的剂量为20～25mg/（m2d）。除了有贫血、感染、肝脾大和/或血常规异常等急性白血病常有的表现外，有以下情况之一属疑诊APL：疑似白血病且伴有突出的出凝血异常表现；血涂片和/或骨髓检查口头报告疑诊FAB-AML-M3白血病。
在疑诊APL阶段即启动ATRA治疗对降低APL的早期死亡率起关键作用。在没有ATRA治疗的年代，APL出凝血异常导致的早期死亡率超过20%，而单用ATRA或ATRA+ATO诱导治疗，儿童患者的早期死亡率可降至5%。因此，疑诊APL即开始用ATRA治疗已成为广泛的共识。遗传学检查排除APL后应停用ATRA。
五
ATO的治疗时机——无论非高危或高危APL均应在治疗方案中含ATO
欧洲APL指南建议ATO用于非高危（初诊白细胞≤/L）APL的一线治疗和高危（初诊白细胞/L）患者的二线治疗。然而包括中国在内的前瞻性研究证实，ATO对非高危和高危APL均有明显治疗效果。因此目前建议，无论非高危或高危APL均应将ATO用于一线治疗。
六
ATRA的不良反应及处理
ATRA的不良反应主要有头痛、恶心、发热等。其中ATRA相关的发热、头痛及神经*性在儿童中较成人更为常见。可给予糖皮质激素、利尿剂、甘露醇及止痛药对症处理，必要时ATRA减量或停用。另外，由于唑类抗真菌药物抑制细胞色素P酶介导的ATRA代谢，当唑类药物与ATRA联合应用时可导致ATRA的血浆浓度升高，使假性脑瘤及神经*性等不良反应的发生风险增加。
20世纪90年代，ATRA的应用剂量多为60～80mg/d，不良反应较多且严重。我国的医务工作者尝试减低ATRA的剂量，在保证疗效的基础上，ATRA相关不良反应发生率明显降低。国内应用ATRA25mg/m2d联合ATO治疗儿童APL。ATRA相关的不良反应主要有：肝*性（6.2%）、头痛（36.9%）、恶心（10.8%）、腹痛（3.1%）、骨痛（12.3%）等，经对症处理后均很快好转。患者的总生存率达%[4]。
七
砷剂的不良反应及处理
在儿童APL患者中，砷剂的不良反应与成人类似，主要有水肿（四肢、胸腔积液等）、心电图QTc间期延长，心律失常等。因而，若出现咳嗽、胸闷等症状，需要行胸部CT检查。此外，应用ATO过程中，还需要注意监测心电图：QTc超过ms或较基线水平增加10%以上者剂量应减半，并密切观察、纠正电解质紊乱、停用可能引起QT间期延长的药物（大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药以及抗心律失常药等）、增加心电图监测频次；QTc超过ms或较基线水平增加20%以上者应暂时停药，并在1～2d后复查心电图。一旦发生扭转型心动过速，应永久禁用ATO[4]。
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参考文献：
[1]中国医师协会儿科医师分会，小儿血液肿瘤专业委员会，中华医学会儿科学分会血液学组.儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范(年版)解读[J].中华儿科杂志,,57(10)：-.
[2]*艳萍，肖湘君，冯慧婷，等.急性早幼粒细胞白血病的发病机制与治疗概述[J].生物学教学，，45（3）：55-57.
[3]中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会.中国儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗指南[J].中华实用儿科临床杂志，,37(2):81-88.
[4]张丽,竺晓凡.我如何治疗儿童急性早幼粒细胞白血病[J].中华血液学杂志，，41(10)：-.
本文来源：医学界儿科频道
本文作者：药聊斋.常怡勇
本文审核：医院青浦分院儿科主任医师徐灵敏
责任编辑：Wen
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原标题：《治疗这种最凶险的白血病，如何用药？》