这是一个69岁女性病人，年确诊肺癌并做了根治手术，但分期比较晚，为IIIA期腺癌，微乳头成分占40%，术后按当时的指南，行术后辅助化疗4周期。一年后年出现锁骨上淋巴结转移，基因检测提示EGFR19外显子突变，口服一代靶向药吉非替尼，但7个月后耐药。耐药后重新抽血进行基因检测，提示EGFR19外显子及EGFR20TM突变，果断换三代奥西替尼。近期患者出现大量胸腔积液，胸膜转移，评估病情进展，奥西替尼耐药。再次行胸腔积液NGS基因检测，结果提示EGFR19外显子、EGFR20TM、EGFR20CS突变，对于这种奥西替尼耐药后出现CS继发突变的晚期肺癌，后续治疗该怎么办？
CS继发突变是奥希替尼耐药后一大原因，也是奥希替尼耐药后的主要机制，占比15%-20%。按照其结构的不同又可分为顺式和反式。具有包括三种类型：
1.CS顺式（cis）突变为CS与TM突变同时出现，并且两者位于同一等位基因上；
2.CS反式（trans）突变为CS与TM突变同时出现，但两者位于不同的等位基因上；
3.CS单突变为出现CS突变，不伴有TM突变。
前期研究显示，无论是一线还是二线用奥希替尼，耐药后都有可能会出现CS突变。奥西替尼二线使用，耐药后出现上述第一种顺式突变多见，反式突变少见。而奥西替尼一线使用，耐药后出现上述第三种单突变多见。为何突变类型要分得这么细，其原因是不同类型突变，治疗有很大差别。
如果是CS单突变，可用一代或二代克服，即三代耐药后序贯1代或二代靶向药治疗。从耐药机制看，奥希替尼一线使用，耐药机制较简单，出现CS单突变，可用回一代，后续可能还有机会用回三代。
对于CS反式突变，目前的共识是建议一代+三代的方案，即奥西替尼联合吉非替尼的模式。
对于CS顺式突变，需要采用西妥昔单抗（爱必妥）+布格替尼（曾用名布加替尼）。布格替尼是EGFR、ALK的双靶点药物，已在年03月在我国上市，西妥昔单抗联合布格替尼，可以增强布格替尼对EGFRDel19/TM/CS顺式突变的活性。
上述患者基因检测中未明确区分到底是顺式突变还是反式突变，但从前期用药情况来看，奥西替尼二线使用后耐药，顺式突变可能性更大。后续用药建议是布格替尼联合爱必妥，但布格替尼才在国内上市，价格高昂。如果不选择这个治疗方案，也可以考虑化疗联合抗血管生成药药物。
两款有希望的四代EGFR靶向药，BLU-及CH，可能能够克服奥西替尼耐药后多种突变，但目前均在试验阶段。