肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是其最常见的病理类型。近年来，随着免疫治疗时代的来临，“免疫+”方案在临床中得到了广泛应用。免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中的价值得到积极探索。我国自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗（百泽安）联合化疗用于晚期鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗的适应症，相继迎来了获批并纳入新版国家医保目录，我国患者能够接受可及性、有效性、安全性俱佳的免疫治疗，获得高质量长生存的希望！本期将分享两例NSCLC患者（分别为肺腺癌、肺鳞癌）的诊疗经过，两例患者均在免疫联合治疗的方案中收获稳定疗效及长期获益。（病例点评专家：吴淑红副主任医师；病例分享专家：张倩主治医师。）
吴淑红副主任医师
医院呼吸内科副主任医师
中国呼吸肿瘤协作组南区（泛大湾区呼吸肿瘤联盟）常务委员
国家临床医学研究中心-中国呼吸肿瘤协作组青年委员会委员
广东省胸部疾病学会肿瘤抗血管生成专业委员会委员
广东省女医师协会肺癌学组委员
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专委会常务委员
张倩主治医师
医院呼吸与危重症医学科主治医师
广东省基层医药学会肺癌专业委员会委员
硕士毕业于华中科技大学同济医学院，年10月于上海交通大医院进修。擅长呼吸系统常见病、多发病的诊断与治疗。参与多项科研立项课题研究，发表论文数篇
病例一病例一基本资料一般资料：女性，35岁，未婚，年01月15日入院。
主诉：发现右上肺占位1周。
个人史：无咳嗽、咳痰，无咯血、气促。否认吸烟史。
既往史及家族史：父亲及叔叔因肺癌去世。
查体：右侧锁骨上可扪及多个肿大的淋巴结，两肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音。
肿瘤标志物检查：细胞角质蛋白19片段（Cyfra21-1）50.85ug/L；癌胚抗原（CEA）.86μg/L。
胸部CT检查：（年1月16日，图1-1）右肺上叶后段周围型肺癌，并右侧胸膜、叶间裂及双肺、右肺门淋巴结多发转移，多发骨转移，右侧部分肋骨伴病理性骨折；右侧胸膜增厚，右侧胸腔少量积液。
图1-1入院胸部CT检查
PET-CT检查：（年1月18日，图1-2）1.右肺上叶结节状高代谢灶，考虑为右肺周围型肺癌；2.双肺多发结节，部分代谢增高，考虑为肺内多发转移；3.右侧胸膜不均匀增厚，代谢增高，考虑为胸膜转移，右侧胸腔积液；4.右侧腋窝、右侧锁骨区及右侧下颈部多个淋巴结，代谢轻度增高，考虑淋巴结转移可能；5.全身广泛骨转移。
图1-2入院PET-CT检查
肺活检及病理检查：（年1月20日，图1-3）免疫组化结果：（A1号蜡块）癌细胞NapsinA（+），TTF-1（+），EGFR（-），CK7（+），CEA（部分+），Alk（-），CK5/6（-），p53（突变型），Ki-67（热点区阳性指数约10%），PD-L1（+）。“右肺穿刺组织”结合HE染色及免疫组化结果，符合中-低分化浸润性肺腺癌。
图1-3入院病理检查
基因检测结果：
诊断：右上肺腺癌T1cN3M1c（胸膜、双肺、骨）Ⅳb期，EGFR、ALK（-），KRAS（+)，PD-L1(+)，PS评分：0分。
病例一治疗经过治疗方案：替雷利珠单抗mgd1+培美曲塞mgd1+卡铂mgd1q3w，唑来膦酸mgq3w，4周期后停用卡铂，继续替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。
治疗期间随访：不良反应：Ⅱ度白细胞减少，未见免疫相关不良反应。治疗期间CT示肿瘤明显缩小（图1-4），CEA降低并维持正常水平（图1-5）。年5月18日，颅脑MRI+增强，上腹部CT+增强：未见明显转移病灶。年8月20日，上腹部CT：未见明显异常；全身骨显像：肋骨、双侧髂骨及胸腰椎多发骨转移。年12月24日，右上肺后段周围型肺CA，范围大致同前，周围少许渗出同前；右侧胸膜、叶间裂及双肺、右肺门淋巴结多发转移，同前；多发骨转移，右侧部分肋骨伴病理性骨折，大致同前；T4、6胸椎轻度压缩性改变；右侧胸膜增厚。
图1-4治疗期间CT变化
图1-5治疗期间CEA水平
疗效评价：PR。
病例一总结本例患者青年女性，以“发现右上肺占位1周”为主诉就诊，结合临床表现、影像学及活检病理等检查结果，诊断为右上肺腺癌Ⅳb期。综合考虑病情及患者家属意见后，予以替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂方案，骨转移疼痛以唑来膦酸对症治疗。4周期后停用卡铂，继续治疗至7周期，复查结合影像学表现评估疗效为PR，随访病灶稳定。
病例二病例二基本资料一般资料：男性，55岁，年8月23日入院。
主诉：体检发现肺占位7月余。
PET-CT检查：1.右肺上叶团块状高代谢灶，考虑为右肺癌，病灶周围及远端阻塞性肺炎；2.双肺门及纵膈内多发结节灶高代谢灶，考虑为多发淋巴结转移；3.肝左外叶结节状高代谢灶，考虑为转移灶；4.左侧股骨颈高代谢灶伴骨质破坏，考虑为骨转移灶。
病理检查：（年8月24日，图2-1）免疫组化：癌细胞CK7（+），P40、P63（部分+），P16（细胞核浆弥漫+），CK5/6（小灶+），EGFR（3+），CEA（灶状），NapsinA（-），TTF-1、ALK（D5F3）均（-），Ki-67阳性指数约占70%；
原位杂交：EBER（-）；特殊染色：PAS（-）。结合HE形态、免疫组化、原位杂交及特殊染色结果，“右上叶支气管新生物钳检”符合低分化鳞状细胞癌。
图2-1入院病理检查
CT检查：1.右肺上叶肺门旁见软组织密度肿块影，最大截面大小约66mm×48mm，考虑肺癌伴局部阻塞性炎症及癌性淋巴管炎，必要时增强扫描进一步检查（年9月23日，图2-2）。2.右肺下叶背段磨玻璃密度影，炎症？建议治疗后复查，以除外肿瘤可能。3.两肺多发散在微小结节，两上肺胸膜下少许小肺大疱，建议年度复查。4.主动脉硬化。5.所见层面肝内胆管稍扩张，肝S4小囊肿。
图2-2入院胸部CT检查
诊断：右肺低分化鳞癌T3N2M1b（骨、肝）Ⅳb期，PS评分：0分。
病例二治疗经过治疗方案：替雷利珠单抗mg+白蛋白紫杉醇mg+卡铂mg，4周期免疫联合化疗+7周期免疫治疗。
治疗期间随访：年10月23日，颅脑MRI平扫+增强，上腹部平扫+增强：未见明显转移病灶。肺癌伴局部阻塞性炎症及癌性淋巴管炎，大小及范围大致同前。年1月26日，上腹部CT：右肺上叶肺门旁见软组织密度肿块影，病灶较前缩小；纵隔多发稍大淋巴结，部分较前缩小。
CT复查：（年1月26日，图2-3），右肺上叶肺门旁见软组织密度肿块影，最大截面大小约45mm×28mm×45mm，病灶较前缩小，右上叶支气管闭塞较前减轻，并新见囊状空洞影。
图2-3治疗期间CT变化
CEA复查：（图2-4）CEA在治疗周期中先升高后降低至正常水平。
图2-4治疗期间CEA水平
疗效评价：PR。
病例二总结本例患者中年男性，以“体检发现肺占位7月余”为主诉就诊，结合临床表现、影像学及活检病理等检查结果，诊断为右肺低分化鳞癌IVb期。综合考虑病情及患者家属意见后，予以替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案4周期，后用替雷利珠单抗单药治疗7周期，复查结合影像学表现评估疗效达PR，随访患者病情稳定、安全性良好。
专家点评肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中NSCLC作为肺癌主要的病理类型，患者占比达到85%左右。其预后较差、5年生存率极低，多数NSCLC患者在初诊时就已错过最佳手术治疗期。对于NSCLC患者除了应用传统化疗、靶向治疗，也越来越多地应用免疫治疗。目前，免疫检查点抑制剂已成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线及后线治疗的标准治疗方案。
作为国内自主研发药物的代表，替雷利珠单抗一路走来，通过了临床研究的多项验证，诸如RATIONALE[1]、RATIONALE[2]等研究证实了该药在肺癌领域的治疗价值。替雷利珠单抗在结构上特有的Fc段改造，去除了因FcγR结合所导致的ADCP效应，减少了吞噬作用对效应T细胞的消耗，在临床应用上体现出更好的抗肿瘤疗效以及安全性。
病例一患者为青年女性，年仅35岁，在家族史中其父亲和叔叔均因肺癌离世，确诊为右上肺腺癌Ⅳb期。PD-L1阳性，EGFR阴性，而KRAS突变又提示该患者对部分靶向药物可能耐药。RATIONALE为一线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，结果显示替雷利珠单抗联合化疗较化疗组疾病进展风险显著降低44%（研究者评估），中位无进展生存期（PFS）延长至9.7个月，客观缓解率（ORR）达57.4%，较化疗提升55%，中位DoR较化疗组提升42%。此外，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（）》[3]和《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（）》[4]两大权威指南全面将“替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类）”纳入Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐。本例患者正是应用了该推荐方案4周期，之后停用卡铂，以替雷利珠单抗联合培美曲塞方案治疗3周期，疗效评估达PR，期间患者无免疫相关不良反应发生，随访显示患者恢复良好，治疗取得了阶段性成果。
病例二患者为中年男性，确诊为右肺鳞癌Ⅳb期。RATIONALE为一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，结果显示替雷利珠单抗联合化疗较化疗组疾病进展风险显著降低52%，mPFS延长至7.6个月，ORR达75%。替雷利珠单抗也是目前国内唯一获批联合白蛋白紫杉醇+卡铂方案用于晚期肺鳞癌的PD-1/PD-L1单抗。该患者治疗方案为替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂方案4周期，随后用替雷利珠单抗单药维持治疗7周期，影像学复查显示肿瘤明显缩小。用药期间显示出良好的安全性，疗效评估为PR，随访患者无复发征象。
本期分享的两例患者为不同病理分型的NSCLC晚期患者，治疗的方案中均应用了替雷利珠单抗，加以不同病理分型对应的化疗药物，均取得了PR疗效。得益于临床研究的成果、指南的更新，以替雷利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂在临床有了更多可靠的应用依据。期待在未来，有更多的NSCLC患者通过个体化、精准化的免疫+治疗方案，迎来生命的破晓。
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