全球肺癌的发病率逐年上升，年，我国肺癌新发病例数居于众癌首位，达81.6万[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型（约占85%），包括腺癌、鳞癌和大细胞癌。免疫治疗的兴起，为NSCLC领域带来了新方案，也为NSCLC患者带来了新希望。我国自主研发的免疫药物替雷利珠单抗（百泽安）联合化疗用于晚期鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗的适应症，相继迎来获批上市、纳入医保，大幅降低了我国肺癌患者的经济负担，让他们能够以医保惠民价享高品质抗癌药，获得长期高质量生存！本期将分享两例NSCLC患者（分别为肺腺癌、肺鳞癌）的诊疗经过，两例患者接受“免疫+”的治疗方案，均在2周期后快速实现了部分缓解（PR），收获稳定疗效及长期获益。（病例点评专家：林海锋教授；病例分享专家：罗靖茹医师）
林海锋教授
海医院肿瘤内科科室主任
海医院硕士研究生导师
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
海南省抗癌协会副理事长
海南省肿瘤防治协会肿瘤免疫与精准治疗专业委员会主任委员
海南省癌症康复与姑息治疗专业主任委员
中国肿瘤临床学会（CSCO）神经系统肿瘤专家委员
海南省临床重点专科肿瘤专科学科带头人
主持海南科技厅重点项目二项
第一或通讯作者发表SCI文章4篇
研究方向：单核苷酸多态性在海南人群肝癌、肺癌检测恶性肿瘤的药物临床试验，药物治疗（包括免疫治疗）
罗靖茹医师
医学硕士
海医院肿瘤内科主治医师
海南省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
海南省肿瘤专业委员会肿瘤内科学组委员
病例一病例一基本资料一般资料：患者女性，69岁。
主诉：右侧胸痛1月余。
现病史：患者年4月初无明显诱因出现右侧胸痛，无咳嗽、咳痰，偶有胸闷、气促，活动后加重，休息时缓解。年5月8日至外院就诊，查胸部CT：1.右肺下叶占位性病变；2.右侧胸腔积液，行肺穿刺活检术，病理回报未查见肿瘤细胞。为进一步检查治疗，于年5月23日入住我科。
既往史：无特殊。
个人史及家族史：否认烟酒史，其余无特殊。
体格检查：神清，浅表淋巴结未触及，胸廓无畸形，脊柱前凸。右侧语颤减弱，左侧语颤正常，双侧未触及胸膜摩擦感。右肺叩诊浊音，呼吸音弱，左肺叩诊清音，双肺未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。心、腹查体无异常。
诊疗计划：
1.胸腔引流术，胸水多次送检脱落细胞学检查。
2.右肺占位性病变再次穿刺活检术，送检病理结果。
3.完善相关检查（头颅、肾上腺、骨），评估肿瘤情况，明确分期。
肺穿刺检查：（图1-1）穿刺结果阴性；胸水脱落细胞查见肿瘤细胞，免疫组化结果提示：肺腺癌。脱落细胞切片送检EGFR/ALK/ROS-1/RET/MET/N-RAS/K-RAS/BRAF/TP53均为阴性，PD-L1阴性（22C3）。
图1-1入院肺穿刺检查
CT检查：（图1-2）-06-05，CT提示右肺下叶基底段恶性肿瘤病变（直径约28mm），胸壁及胸膜转移，双侧肺内多发小结节（最大直径约8mm）。全身骨扫描、头颅CT均无异常。
图1-2入院胸部CT检查
诊断：右肺周围型腺癌cT4N3M1aⅣA期，驱动基因阴性，PD-L1阴性，PS1分。
病例一治疗经过第一阶段：免疫联合化疗
治疗方案：于年6月13日、年7月4日、年7月27日、年8月24日予替雷利珠单抗mgd1+培美曲塞二钠mgd1+卡铂mgd1q21d方案治疗4周期。
CT复查及疗效评价：1.年7月24日CT复查结果与基线对照如图1-3所示，肺部肿瘤缩小，疗效评价为PR。
图1-32周期CT复查（右）与基线（左）对照
2.年9月18日CT复查结果与年7月24日对照如图1-4所示，肺部肿瘤缩小，肿瘤标志物下降至正常值，疗效评价为PR。
图1-44周期CT复查（右）与2周期（左）对照
第二阶段：维持治疗
治疗方案：年9月21日至今予以替雷利珠单抗mgd1+培美曲塞二钠mgd1方案。
CT复查及疗效评估：年7月23日CT复查与年9月18日对照见图1-5，疗效评价为PR，无进展生存期（PFS）15个月。
图1-5维持治疗期间CT复查（右）与4周期（左）对照
病例一总结本例患者为老年女性，以“右侧胸痛1月余”为主诉就诊，结合临床症状、体征、影像学及病理检查等结果，诊断为右肺周围型腺癌ⅣA期。先予以替雷利珠单抗联合PC方案进行4周期治疗，评估为PR，之后予以替雷利珠单抗+培美曲塞二钠维持治疗至今，随访无复发征象，PFS超过19个月。
病例二病例二基本资料一般资料：患者男性，39岁。
主诉：胸痛1月余。
现病史：患者-06-22因“胸痛1月余”来我科就诊，完善相关检查后于年6月24日在彩超引导下行右肋骨肿物穿刺活检术。
病理结果回报：结合组织形态及免疫表型，病变为鳞状上皮细胞癌。错配修复蛋白免疫组化染色结果：DNA错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）在肿瘤细胞中全部表达，提示肿瘤微卫星不稳定性（MSI）或林奇综合征可能性低。
既往史、个人史及家族史：否认吸烟、饮酒史，其余无特殊。
ECOGPS评分：1分。
PET-CT检查：左肺下叶高代谢病变，考虑周围型肺癌并阻塞性肺炎；右肺下叶前基底段无代谢结节，不除外转移；双肺多发无代谢结节，转移可能；双侧颈部间隙、右侧锁骨上窝、纵膈内、左肺盆壁及左侧髂外血管旁淋巴结，部分代谢增高。
CT检查：1.右肺中叶近肺门占位，最大截面大小约58mm×32mm，考虑肺癌并右肺中叶阻塞性肺不张，右肺门及纵隔内淋巴结肿大。2.左侧第2肋及右侧第9肋骨骨质破坏并软组织形成，考虑转移瘤。3.双肺散在炎症；双侧胸膜增厚。4.所示肝Ⅷ段及肝Ⅱ段结节，转移瘤？请结合临床。5.头颅CT扫描未见明显异常。6.双侧肾上腺CT扫描未见明显异常。
图2-1入院胸部CT检查
MR检查：1.肝内多发异常信号结节，结合病史考虑转移瘤可能。2.右侧肋骨、椎体及骨盆多发骨质异常信号，一并考虑转移瘤。3.左肾小囊肿。
诊断：左下肺中央型鳞癌cT3N2M1cⅣC期，伴肺门、纵隔淋巴结、锁骨上窝淋巴结、肝脏及骨转移，PD-L1检测结果不详，PS评分1分。
病例二治疗经过第一阶段：免疫联合化疗
第一阶段治疗方案：年7月至年11月，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗共6周期。
CT复查及疗效评估：1.治疗2周期后CT复查（与治疗基线对照，图2-2），疗效评价为PR。
图2-22周期CT复查与基线对照
2.治疗4周期复查（与2周期复查时对比，图2-3），疗效评价为PR。
图2-34周期CT复查与2周期对照
3.治疗6周期复查（与4周期复查时对比，图2-4），疗效评价为PR。
图2-46周期CT复查与4周期对照
第二阶段：免疫联合化疗
第二阶段治疗方案：年11月至今予以替雷利珠单抗单药治疗。
CT复查及疗效评估：年1月复查（图2-5），疗效评估PR。
图2-5年1月CT复查（下）与基线（上）对照
病例二病例总结患者男性，以“胸痛1月余”为主诉就诊，结合临床表现、影像学及活检病理等检查结果，诊断为左下肺中央型鳞癌ⅣC期。予患者替雷利珠单抗联合PCB方案治疗6周期，之后替雷利珠单抗单药维持治疗至今，肿瘤控制可，疗效评价达PR。
专家点评肺腺癌和肺鳞癌均为NSCLC的常见类型。肺腺癌多为周围型肺癌，主要源于支气管黏液腺，多发生在支气管以下的细小支气管或中央气道等部位；而肺鳞癌主要来源支气管黏膜表面，多由肺段及肺段以上支气管上皮的鳞状上皮细胞化生形成，多见于肺的中央。肺腺癌与肺鳞癌的治疗方案包括手术、化疗、放疗及靶向治疗等，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂以其独特的作用机制和可观的疗效，被纳入晚期NSCLC一线及后线的标准治疗方案，并逐渐在临床得到广泛应用。
替雷利珠单抗Fc段通过特殊基因工程改造，避免了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），Fab段能够彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合，该药还具有半衰期长、抗肿瘤活性强等特点，以上特点都是该药临床疗效和安全性俱佳的重要因素[2-3]。
RATIONALE研究[4]显示，替雷利珠单抗+培美曲塞+铂类一线治疗ⅢB~Ⅳ期非鳞状NSCLC的中位PFS达9.7个月，疾病进展风险相较于单纯化疗组显著降低44%。病例一患者为晚期肺腺癌，分期为ⅣA期，已不适宜手术治疗，故先用替雷利珠单抗联合PC方案治疗4周期，后用替雷利珠单抗+培美曲塞二钠维持治疗至今，多次复查显示患者病灶持续缩小、肿瘤标志物降低至正常范围，疗效评估为持续PR，PFS＞19个月。
RATIONALE研究显示[2]，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案对比传统单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌，疾病进展风险分别降低48%和52%。病例二患者为肺鳞癌ⅣC期伴多处远端转移，亦不适宜手术治疗，治疗选用替雷利珠单抗联合PCB方案，6周期的治疗收效良好，目前已采用替雷利珠单抗单药维持治疗，患者肿瘤持续缩小，疗效达到PR。
本期分享的病例中，病例一患者驱动基因、PD-L1表达均为阴性，病例二患者基因检测结果不详。既往有研究认为，PD-L1高表达患者可能对免疫治疗有效，但其作为免疫治疗的生物标志物研究结果尚不统一。基于RATIONALE系列研究的可靠循证证据，年CSCO指南[5]对于Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌NSCLC的治疗方案，新增了“培美曲塞+铂类联合替雷利珠单抗”作为Ⅰ级推荐；对于Ⅳ期无驱动基因鳞癌NSCLC的治疗方案，新增“紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类联合替雷利珠单抗”作为Ⅰ级推荐。综上，对于驱动基因、PD-L1阴性或表达情况不详的患者，“替雷利珠单抗+”方案同样会取得良好疗效，本期分享的两例病例均在2个治疗周期快速起效，并且持久获益。
病例一患者已持续用药超过19个月，何时停药成为后续关键问题，需综合疗效、不良反应、患者一般状态等，具体问题具体分析。据真实世界回顾性分析显示[6-7]，未满2年停药的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂时间越短，复发可能性越高；初始免疫治疗后，非疾病进展（PD）原因在停药后复发，再次使用免疫治疗仍可获益；对于开始治疗时PS较差，但长期缓解的患者或已达到CR的患者可考虑停药。两项前瞻性研究显示[8-9]，PD-1/PD-L1抑制剂治疗2年和接受该治疗直到疾病进展的患者3年总生存率无显著差异。由此可见，单从疗效角度出发，2年的免疫治疗可能是较为合适的。此外，当患者治愈、或是发生严重不良反应时也要考虑停药。有研究发现[8]，对于治疗后达CR的患者，ctDNA是一种很好的预测标志物，可作为是否停药的依据，而对于PR和疾病稳定（SD）的患者，结合PET/CT也是一种可以选择的手段。得益于替雷利珠单抗的可靠疗效和良好安全性，该患者持续PR且用药期间并未产生严重不良反应。综上所述，对于该患者可在用药满2年时，结合影像学复查结果考虑是否停药。
本期分享的病例再次验证了替雷利珠单抗联合治疗在NSCLC治疗中的疗效和安全性，为免疫联合治疗在真实世界的研究提供了实践作证，也为临床实际应用提供了参考，对于以替雷利珠单抗为代表的免疫药物在肺癌领域的探索从未停下脚步，期待在未来有更多的成功案例来丰富临床诊疗证据，也将会有更多患者因之获得治愈的希望之光。
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