在治疗后对癌症患者实现动态跟踪，及时调整治疗方案来降低无效药物的试错成本，并且及早抓住癌症复发的蛛丝马迹，是提高癌症患者生存质量和生存率所必须战胜的挑战。通过分析血液中的循环肿瘤DNA，来查看在患者体内的微小残留病灶(minimalresidualdisease,即MRD)的检测，则应运而生。
基于循环肿瘤DNA的MRD检测可以依据患者初诊断时的肿瘤基因突变谱来进行个人定制，让检测本身在临床灵敏性和特异性上都有了很大提升。肿瘤MRD定制化检测目前在多个癌种上被证明可以比CT影像学或血清学检测提前数月发现癌症复发。如今市场上这方面的产品日渐成熟，在临床上的应用范畴也逐渐扩大，包括被用来监控患者是否对免疫药物有所响应。
这里希望通过简单讲述以下5个与MRD检测相关的基础知识点，帮助还不了解MRD检测的人们在癌症诊疗过程中发现更多有效使用MRD检测的机会。
循环肿瘤DNA是什么？
液体活检是什么？
MRD检测是什么？
MRD检测可以提供什么临床信息？
MRD检测目前的临床使用案例有哪些？
1.循环肿瘤DNA是什么？每个人的外周血中都有游离DNA(cell-freeDNA,即cfDNA)的存在，这些是脱离了细胞核的DNA片段，来自于身体不同组织的细胞。而癌症患者的外周血中会存在一种特殊的游离DNA，它们来自于肿瘤细胞，被叫做循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNA,即ctDNA)。通过分子检测技术查看ctDNA，可以获得多种具有临床诊疗意义的生物标志物信息，包括基因突变和甲基化程度改变，甚至ctDNA本身长度分布的变化也被认为有一定的临床指导意义。除了外周血，游离DNA和ctDNA也存在于其他体液之中，譬如说尿液、脑脊液、唾液、胸腔积液等等。2.液体活检是什么？从癌症患者体液样本中提取肿瘤生物标志物进行检测分析，从而获得有临床诊疗指导意义的信息，叫做液体活检。目前非常热门的一种液体活检，便是从癌症患者外周血的血清中提取游离DNA来分析其中的循环肿瘤DNA(ctDNA)。一般来说，癌症患者的ctDNA约占游离DNA的1%，但ctDNA在外周血中具体的浓度高低受到很多因素的影响因此并不稳定。癌症类型和分期、肿瘤病灶的大小和血管分布、是否进行过治疗以及治疗手段，都会影响到有多少ctDNA能够从肿瘤细胞中释放到外周血中。
与通过穿刺获取肿瘤组织来进行检测的传统方式相比，ctDNA液体活检有着以下明显的优势：
无创，所以操作更容易，风险更低。
可重复性强，从而能够进行动态检测，实现早期诊断和疾病进展观察。
由于是无差别检测所有释放到体液中的ctDNA，能够克服肿瘤异质性，也能捕获来自多个器官部位的肿瘤病灶信息。
不过尽管有着以上优势，目前组织活检依然是分子检测的第一选择，并不能被轻易取代，因为ctDNA液体活检也有着以下明显的局限性：
ctDNA在外周血中整体的浓度是非常低的，所以检测技术需要很高的敏感性，也要有足够好的特异性。
上文提到ctDNA浓度的不稳定性，也让ctDNA液体活检在检测时间的选择上有一定限制，并且增加了检测结果的不确定性。
无差别检测所有释放到体液中的ctDNA，有时也是缺点，因为无法分别原发肿瘤和转移病灶。
胚系基因突变和克隆性造血突变会对ctDNA结果分析造成干扰，让鉴别有意义的肿瘤基因突变难度更高。
不能检测重要的蛋白分子标志物，譬如说PD-L1。
由于各有优劣，组织活检和液体活检可组合使用，达到相得益彰的效果。目前ctDNA液体活检有三大应用方向：
早期诊断–通过ctDNA来查看基因突变和甲基化程度改变，及早抓住组织癌变的信号。
癌症复发或转移后的治疗方案选择–病人在接受治疗（譬如说靶向药）的一段时间后，如果病情出现了进展，可以通过ctDNA来查看是否有新的肿瘤基因突变出现导致耐药，并以此设计新的治疗方案。这里需要说明的是，在患者初次诊断癌症并需要进行肿瘤基因检测时，ctDNA由于上述的局限性，并不是临床医生的第一检测选择，多为在组织活检无法进行、不宜进行、或检测失败的情况下的第二选择。
MRD检测–见下文。
3.MRD检测是什么？微小残留病灶(minimalresidualdisease,即MRD)是残留在患者体内，无法通过影像或其他常规方法检测到的肿瘤细胞。MRD检测便是通过分析这些残留肿瘤细胞释放出的循环肿瘤DNA(ctDNA)，来查看有诊疗意义的生物标志物信息。其实MRD检测对某些血液癌来说并不陌生，譬如慢性髓系白血病就通过查看血液中的BCR-ABL来评估治疗反应。不过在实体瘤中，MRD检测还是一种相对较新的临床检测技术。
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4.MRD检测可以提供什么临床信息？MRD检测结果在治疗前后和治疗期间内变化，能够为患者预测癌症复发风险的高低，让医生更精准地将患者进行风险分级，避免一刀切的治疗方案，为高风险患者进行治疗方案升级对疾病进行更好的控制，同时避免低风险患者接受非必要的治疗强度，忍受了副作用却没能从中真正获益。同时能够监控治疗方案是否对患者有效，让医生及时更换治疗方案，或避免因为病情假性进展而过早更换治疗方案。在治疗后对患者的密切随访中，定期进行MRD检测，可以极大填补并协助传统随访手段，及早发现癌症复发，及早进行干预。
5.MRD检测临床使用案例有哪些？以治愈为目的手术后，用MRD检测结果来决定患者是否需要加以辅助治疗肺癌案例：ctDNA突变结果阳性的患者从辅助化疗中获益的可能性更高(Qiuetal.NatureCommunications.)。
膀胱癌案例：ctDNA突变结果阳性的患者从辅助免疫药物阿特珠单抗治疗中获益的可能性更高(Powlesetal.Nature.)。
用MRD检测结果判断治疗是否有效
在免疫药物派姆单抗的治疗中，ctDNA突变率降低的患者有着更长的无进展生存期和总生存期(Bratmanetal.NatureCancer.)。
头颈部鳞状细胞癌案例：4个月时，患者ctDNA突变结果转为阴性，预测患者对免疫药物派姆单抗有临床相应，而影像结果在8个月时才看出临床响应。因此，MRD检测可以辅助影像检测，来澄清病情假性进展(Bratmanetal.NatureCancer.)。
用MRD检测结果判断病情是否复发或转移
结直肠癌案例：ctDNA突变结果阳性可将发现肿瘤复发的时间平均提前8.7个月(Reinertetal.JAMAOncol.)
乳腺癌案例：ctDNA突变结果阳性可将发现肿瘤复发的时间平均提前9.5个月(Coombesetal.ClinCancerRes.)
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