作者：谢毓丽，罗裕
审校：朱松山
单位：广医院检验科骨髓细胞室
急性巨核细胞白血病是一种少见类型的白血病，伴有Down综合征（DS）的患者发生白血病的危险比无DS者高。笔者就近期工作中遇到的一例进行总结并分享。
相关病史：
患者为2岁3月女性幼儿，5月前无明显诱因下出现双下肢及眼眶周边皮下出血点，压之不褪色，医院就诊，查血常规WBC:3.84×/L,Hb:g/L，PLT:51×/L，诊断“过敏性紫癜”，予对症处理后出血点消退。后因再次出现全身皮肤皮下出血点转至我院进一步诊治。患儿自患病来，时有发热。既住出生1月后行染色体检查诊断＂21-三体综合征”，有先天性甲状腺功能退症、G-6-PD酶缺乏症史。家族史无特殊。查体:T:37.1℃，P:次/分,R:52次/分，体重:10Kg，特殊面容，鼻梁低平，眼距宽，双眼外眦上斜，颈短而宽，贯通掌，颈部可触及数颗绿豆大小淋巴结，活动可，质软，无触痛，余全身浅表淋巴结未扪及肿大。全身皮肤黏膜、四肢甲床稍苍白，口唇稍苍白，四肢及颜面部可见散在陈旧性瘀点、瘀斑，后背(约1-2腰椎)可触及一花生大小包块，质软，活动度可，无红肿、触痛。腹部稍膨隆，腹壁软，未触及包块，肝肋下4cm可触及，质软，边界清，脾脏肋下Ⅰ线10cm、Ⅱ线11.5cm、Ⅲ线-1cm，质地硬，生理反射存在，病理反射未引出。
实验室检查:
血常规：WBC:44.13×/L，N:9.4%，L:23.6%，M:67%，RBC:2.10×/L，Hb:67g/L，PLT:19×/L。
凝血功能：PT:15.10sec,APTT:50.10sec。
甲功：TSH:29.9uIU/mL。
G-6PD酶：U/L。
影像学检查：肺部CT:1、两肺渗出性病变，结合病史，肺炎?白血病肺部浸润？建议治疗后复查；2、双侧胸腔少量积液；3、纵膈及双锁骨上、下区、双侧腋窝区多发淋巴结影，部分增大。腹部B超：肝脾肿大，原因待查；2、两侧胸腔及心包少量积液。
骨髓细胞学涂片：骨髓可见白血病细胞，占60.5%。该类细胞大小不一，以大细胞为主，呈圆形或椭圆形，核呈圆形或椭圆形，可见凹陷与切迹，染色质细致，核仁清楚，1-3个，胞浆量少或中等，呈蓝色，部分胞浆可见散在或成簇分布的紫红色的嗜碱性颗粒。POX:0。PAS:4%。该类细胞见下图：
图1为外周血瑞士染色，图2、3为骨髓涂片瑞士染色，图4为POX染色（图片均为手机拍摄）
意见：考虑AL，请结合临床及免疫学分型等其他检查分析。
免疫分型：骨髓中约有74.1%的异常幼稚髓系细胞。主要表达CD13、CD33、CD11b、CD36、cCD41、CD41、CD71。
基因检测：检测出EVI1基因阳性。
FISH检测：CBFβ、D5S23、D5S/CSF1R、D7Z1/D7S、D8Z2、ETO/AML1、MLL重排均阴性。
AML预后相关基因突变检测：FLT3-ITD、C-kit/D、NPM1、CEBPA突变基因阴性。JAK3基因上检测到错义突变:c.CT（p，AlaVaI)(杂合，突变频率42.7%);GATA1基因上检测到无义突变:c.35CG(p.Ser12Ter)(杂合，突变频率34.44%);ETNK1基因上检测到错义突变c.CT(p.HisTyr)(杂合，突变频率37.3%)。
染色体：如下图所示
综合诊断：
1、唐氏综合征相关髓系白血病（AML-M7）
2、21-三体综合征
讨论：
21号染色体表达1％～1．5％人类基因组，21号染色体三体可直接作用于造血干细胞，也可通过对造血微环境的间接作用增高白血病发生的风险[1]。DS发生AL的风险显著高于正常人，发生ALL概率为非DS的10～20倍[2]，发生AML的概率为非DS的倍，其中发生急性巨核细胞白血病(AML—M7)的概率更是高出非DS组达倍[3]。小于4岁的DS儿童的AML病例70%是急性巨核细胞白血病。
唐氏综合征相关髓系增殖包括一过性髓系异常增殖症（TAM）和唐氏综合征相关髓系白血病[4-5]。两者通常有原始巨核细胞增殖。TAM发生于出生时或出生后数天之内，为DS新生儿期发生的一种独特的疾病状态，临床和形态与AML极其相似。原始细胞具有巨核细胞的形态和免疫表型特征，其胞质嗜碱性，有突起，内有粗大的嗜碱性颗粒。患儿主要以血小板减少就诊，贫血和血细胞减少少见，可伴有肝脾肿大，多数1到2个月之内可以消失。髓系白血病则较迟发生，通常在出生后的头三年内，事先可有或无TAM，AML时外周血常可见原始细胞和有核红细胞，成熟红细胞异形性明显，血小板数常减少，可见巨大血小板。骨髓中原始细胞核圆形或略不规则，有中等数量的嗜碱性胞质，可有胞质突起，部分原始细胞胞质中有粗的嗜碱性颗粒，颗粒MPO阴性，常见红系巨幼样变、发育异常。若不及时治疗将持续存在。唐氏综合征相关髓系肿瘤具有独立于原始细胞计数的类似行为（疾病进展等表现相似，原始细胞比例与疾病表现无关），不需要进一步分为MDS或AML。TAM和唐氏综合征相关髓系白血病都具有GATA1突变和JAK-STAT途径突变的特征，在髓系白血病病例中还有其他基因突变[6]。
本案例中患儿的白血病细胞比值占60.5%，其原始细胞形态欠典型，与常见的AML-M7有所不同的是，本例部分可见散在或成簇分布的紫红色的嗜碱性颗粒，形态上具有一定的迷惑性，且常规的细胞化学染色不能明确分型，结合患儿出生后一月染色体检查明确诊断DS，流式提示原幼细胞为巨核细胞来源，JAK3、GATA1基因上检测到突变，唐氏综合征相关髓系白血病（AML-M7）诊断明确。DS—AML白血病细胞多有GATA1突变及21-三体对于多种化疗药物非常敏感。由此，对于原始巨核细胞缺乏形态及细胞化学染色特征的白血病，目前主要根据免疫分型（其中CD41和CD61特异性及敏感性较高）及电镜检测血小板的髓过氧化物酶诊断，对于唐氏综合征相关髓系白血病，同时仍需结合染色体及基因检测以明确相关疾病诊断，并评估其疗效及预后。
参考文献
[1]SeewaldL，TaubJW,MaloneyKW,etal．AcuteleukemiasinchildrenwithDownsyndrome[J]．MolGenetMetab，，(1-2)：25-30．
[2]TigayJH．A