血管生成在恶性实体肿瘤的生长、侵袭和转移中起到关键作用，许多临床研究已证实重组人血管内皮抑制素恩度治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)具有显著的生存获益，恩度是内源性血管生成抑制剂Endostatin的重组蛋白，具有广泛的作用靶点，能够影响多种相互作用的蛋白或受体，并参与调节多种信号转导通路，进而发挥抑制肿瘤新生血管生成和肿瘤生长的生物学功能。
年第24届全国肿瘤学大会暨年CSCO学术年会正在召开，一项有关不同剂量恩度对比铂类胸腔灌注治疗伴有恶性胸腔积液晚期NSCLC疗效和安全性研究被纳入大会展示，特别邀请该研究PI天津中医院李小江教授，深入探讨恩度处理恶性胸腔积液的临床疗效、安全性与临床治疗要点。
李小江医学博士，主任医师，副教授，博士研究生导师天津中医院肿瘤科科主任
国家级青年岗位能手
天津市“”第二层次人才
美国堪萨斯大学医学中心访问学者
中国抗癌协会肿瘤传统医学专业委员会秘书长兼常务委员
天津市中医药学会肿瘤专业委员会主任委员
天津市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员天津市抗癌协会肿瘤传统医学委员会副主任委员
中华中医药学会肿瘤分会副秘书长兼委员
中国中医药研究促进会肿瘤分会常务委员
国家自然科学基金评审专家
论文截图
恶性胸腔积液治疗关键在于控制原发灶血管内皮抑制剂尝试初见曙光
李小江教授介绍，胸腔积液的出现往往预示疾病已处于晚期，大量胸腔积液的蓄积将影响到后续肿瘤治疗的疗效，严重时影响患者生存。从确诊恶性胸腔积液开始，患者的中位总生存期（mOS）仅有3~12个月，肺癌所致胸腔积液的预后最差。
肺癌恶性胸腔积液治疗的关键在于控制引起积液的原发灶。目前临床上恶性胸腔积液的治疗包括：（1）对少量恶性胸腔积液，限制钠盐摄入并给予临床密切观察，同时应用利尿剂或局部穿刺、置管引流，之后还可给予腔内外给药；（2）恩度胸腔灌注治疗；（3）局部手术治疗。
然而，应用利尿剂和局部穿刺引流仅可缓解症状，无法从根本上减少或避免积液形成。李小江教授反复强调，多次穿刺或大量释放积液还可能会诱发局部感染、疼痛、浆膜增厚和包裹积液等并发症，导致患者出现低蛋白血症、疲乏等。虽然现有的治疗方法较多，但多数疗效不尽如人意，因此恶性胸腔积液依然是临床难题。
近年来随着研究深入，越来越多的证据显示血管活性因子，特别是促血管生成的血管内皮细胞生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMP）能介导大分子量蛋白和红细胞从血管中渗出，导致患者发生体液潴留。考虑到血管内皮抑制剂是活性最强的内源性血管抑制剂，临床上针对恩度治疗恶性腹腔积液、恶性心包积液开展了多项转化研究与临床研究，结果显示无论是恩度单药还是联合化疗进行灌注治疗，均能显著抑制积液生成、减轻症状，改善生活质量并有助于延长生存，安全耐受俱佳，在临床肿瘤学界获广泛认可。
高剂量恩度更能延缓疾病进展耐受良好未见不良反应加重
恩度的最佳给药剂量仍处于不断地探索中，为观察不同剂量恩度给药方案对比铂类胸腔灌注治疗晚期NSCLC伴有恶性胸腔积液的疗效和安全性，李小江教授医院开展了随机对照临床试验。
研究设计：主要入组伴有中等量以上的恶性胸腔积液的晚期NSCLC患者，随机分为恩度高剂量组（90mg）、恩度常规剂量组（45mg）与铂类单药组（顺铂或洛铂），三组均在充分穿刺抽液或引流后给药。研究主要疗效终点是客观缓解率（ORR），次要疗效终点是疾病进展时间（TTP）、生活质量（QOL）评分、Karnofsky功能状态评分（KPS）及安全性。
研究结果：截止年6月份，研究共纳入例患者：恩度高剂量组58例，恩度低剂量组53例，铂类单药组37例，三组基线水平具有均衡可比性，无显著性差异。
恩度的高剂量组ORR显著高于铂类单药组（65.5%vs.32.43%，P=0.）。同时研究在寻找优势人群方面做了进一步的分层分析，将血性胸腔积液、女性患者、充分引流、既往无腔内治疗纳入到分层分析中时，发现在血性积液患者、充分引流、既往无腔内治疗的情况下应用高剂量恩度治疗有更好的ORR。
恩度高剂量组、恩度常规剂量组与铂类单药组KPS改善率分别为34.48%、18.86%、13.51%。恩度高剂量组的平均疾病进展时间是55.76天，常规剂量组的疾病进展时间是36.22天，铂类单药组的疾病进展时间是28.61天，由此可见恩度高剂量治疗可明显延长疾病进展时间。
在不良反应方面，主要观察到血液*性、肾脏*性等。虽然恩度的胸腔给药剂量增加，其不良反应并没有明显增多，且恩度高剂量组和常规剂量组的不良反应发生率要显著低于铂类单药组。
研究再次验证恩度疗效高剂量方案或可在临床推广
这项研究证实，增加恩度单次胸腔内给药剂量至90mg可以有效地延长恶性胸腔积液患者的ORR、TTP。优势人群中，在血性胸腔积液充分引流、患者既往并没有腔内治疗史的情况下，恩度高剂量组在恶性胸腔积液ORR上有显著优势。在安全性方面，提高恩度单次给药剂量也并未增加不良事件的发生率。
恩度用于恶性浆膜腔积液的最佳剂量、联合方案、用药时间等还需要大规模的临床试验数据说明。李小江教授分析，目前在临床试验中，对可以耐受化疗的恶性浆膜腔积液患者推荐恩度联合铂类治疗；对于血性积液或者是不能耐受化疗的患者推荐恩度单药腔内治疗。由于恶性浆膜腔积液的形成机制截止到目前为止并没有完全阐明，所以恩度用于恶性浆膜腔积液的最佳方案还处于探究中。恩度高剂量方案值得临床推广应用，同时有待扩大样本量的数据结果。
对于恶性浆膜腔积液的治疗，目前临床上还没有统一的临床定论。此前真实世界研究已观察到恩度单药与联合化疗腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液的确切疗效与优异安全性。未来希望恩度在恶性胸腔积液、恶性腹腔积液、恶性心包积液等浆膜腔积液研究中能够深挖优势人群并制定出最佳给药方案，目前还需要大规模的临床样本量与进一步探索。
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