非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的常见病理学类型，由于起病隐匿、疾病进展迅速，患者确诊时通常处于疾病晚期，无法进行手术治疗。传统的含铂双药化疗是晚期NSCLC的一线标准治疗方案，但患者的5年生存率仍偏低。近年来免疫治疗的发展为晚期非鳞状NSCLC治疗迎来新的契机。基于RATIONALE研究的优秀证据，替雷利珠单抗用于局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗适应症也成功获批，也标志着替雷利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗的全面覆盖。
本期将分享一例加入RATIONALE研究的晚期非鳞状NSCLC病例，患者确诊时伴骨、腋窝淋巴结及胸壁的多发转移，一线采用免疫联合含铂双药化疗后获得部分缓解（PR），后期的免疫联合培美曲塞维持治疗及免疫单药维持治疗亦展现了良好的肿瘤控制作用。截至发稿，患者生存获益已超过24个月。（病例点评专家：医院于国华教授，病例提供专家：医院刘淑真教授）
本期专家于国华教授
潍坊市肿瘤防治中心主任、肿瘤内科主任、GCP机构副主任
潍坊市科技智库首席专家
省级重点学科负责人
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
山东省抗癌协会常务理事
潍坊市抗癌协会理事长
中国老年学学会舒缓治疗分会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会（CGOS）
分子靶向分委会、肺癌分委会常务委员
山东省医学会肿瘤微创治疗分会、姑息治疗分会副主任委员
山东省肿瘤微创质量控制中心副主任委员
山东省医师协会化疗医师分会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤化疗分会、肺癌分会、靶向治疗分会、心理治疗分会副主任委员
潍坊市医学会肿瘤化疗分会主任委员
潍坊市中西医结合学会肿瘤分会主任委员
潍坊市肿瘤化疗专业质量控制中心主任
刘淑真教授
医院肿瘤内科副主任、一病区主任主任医师
硕士生导师
潍坊市名医
曾在瑞典卡罗林斯卡医学院(KarolinskaInstitutet,KI)访问学习
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会
分子靶向分委会常务委员
山东省疼痛研究会微创外科委员会副主任委员
山东预防医学会肿瘤防治分会副主任委员
潍坊市医师协会肿瘤化疗医师分会主任委员
潍坊市医学会化疗专业委员会副主任委员、秘书
潍坊市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员、秘书
潍坊市抗癌协会常务理事、副秘书长
基本情况一般资料：患者男性，67岁，于年4月就诊。
主诉：左侧上肢及左侧胸部疼痛3个月。
现病史：患者年1月无明显诱因出现左上肢及左侧胸部疼痛，院外不规律口服布洛芬症状控制欠佳；近日因疼痛加重，偶伴有咳嗽、咳痰、胸闷及气短就诊，行胸部CT提示左肺癌并肋骨转移瘤、左侧胸腔积液。
既往史：慢性支气管炎病史10余年，近期发现肺气肿及陈旧性肺结核；年因外伤致右眼逐渐失明，医院行右眼义眼置入术；余无特殊。
个人史及家族史：吸烟史约40年，平均20支/日，未戒烟；余无特殊。
ECOGPS评分：0分。
体格检查：右眼缺如，可见义眼。桶状胸，听诊双肺呼吸音低；余无明显阳性体征。
颈胸腹盆腔CT（年4月24日）：左上肺肺癌累及左侧第2肋骨、胸壁并纵隔、左侧腋窝淋巴结转移（病灶直径约35.37mm），左侧胸腔积液；如图1所示。
图1治疗基线胸部CT
颅脑MR：无明显转移征象。
全身骨显像：左侧第1、2、3肋骨可见异常放射性浓聚灶。
CT引导左肺穿刺病理（年4月26日）：（左肺肿物穿刺）分化差的癌，结合免疫组化符合腺癌。
基因检测：EGFR、KRAS、ALK/ROS1野生型。
免疫组化：PD-1（-）、PD-L1（+，65%）。
诊断：1.左上肺周围型癌（腺癌，cT3NxM1bIV期，基因检测野生型）伴多发骨转移、左侧腋窝淋巴结转移、左侧胸壁转移；2.慢性支气管炎；3.肺气肿；4.陈旧性肺结核；5.贫血（轻度）
治疗经过第一阶段：免疫联合化疗
治疗方案：患者确诊时已存在多发骨转移及胸壁转移，无法行手术治疗，治疗原则以全身治疗为主。向患者充分沟通病情并经患者充分知情同意、签署知情同意书后，患者加入RATIONALE研究，自年5月24日开始接受免疫联合PC方案化疗（替雷利珠单抗mg+培美曲塞0.g+卡铂mg，Q3W），按照研究设计，6周期后治疗方案调整为替雷利珠单抗mg+培美曲塞0.g，Q3W，至年11月26日共完成20周期联合治疗（C1-C20）。期间，第17、19、20周期因肌酐清除率低，未行培美曲塞化疗，仅行单药替雷利珠单抗免疫治疗。
影像学及疗效评价（影像动态变化如图2所示）：
（1）6周期治疗后：患者病灶较前明显缩小，靶病灶（左腋窝淋巴结）缩小至19.05mm（缩小46.1%），非靶病灶非CR非PD，总体疗效评价为PR。
（2）20周期治疗后：患者病灶较前缩小，靶病灶缩小至15.77mm（缩小55.4%），非靶病灶非CR非PD，总体疗效评价为PR。
图2联合治疗期间病灶动态变化
安全性评价：患者治疗期间无≥3级不良反应出现；曾出现乏力、贫血、厌食及肾功能异常，考虑与化疗药物（培美曲塞）有关，并多次因肌酐清除率偏低停用培美曲塞化疗；曾因Ⅱ度骨髓抑制，予升白细胞对症治疗后好转。治疗期间未出现免疫治疗相关不良反应。
第二阶段：免疫单药维持治疗
治疗方案：因患者第19、20周期连续2次因肌酐清除率均低于45ml/min，为确保患者最大获益并结合患者及家属意愿，自维持治疗20周期开始终止培美曲塞化疗，截至发稿，患者已完成8周期免疫单药维持治疗（C21-C28），且仍在应用该方案治疗中。
影像学及疗效评价（影像动态变化如图3所示）：
（1）22周期治疗后（年1月21日）：患者病灶稳定，靶病变21.81mm（较基线35.37mm仍缩小），非靶病灶非CR非PD，总体疗效评价为持续PR，胸部CT复查如图3所示。
（2）26周期治疗后（年4月17日）：患者病灶较前增大，但较治疗基线仍为缩小状态，总体疗效评价PR。
图3免疫单药维持治疗期间病灶动态变化
安全性评价：患者在免疫单药维持治疗期间安全及耐受性良好，未出现治疗相关不良反应。
病例总结本例患者因“左上肢及左胸疼痛”就诊，结合临床症状、体征及辅助检查结果，明确诊断为左上肺周围型癌（腺癌，cT3NxM1bIV期，基因检测野生型）伴多发骨转移、左侧腋窝淋巴结转移、左侧胸壁转移，由于患者肿瘤分期较晚、确诊时已发生多处转移，无法行根治性手术治疗。根据患者病情，结合患者及家属治疗意愿，经患者充分知情同意后，患者入组RATIONALE研究，并于年5月24日开始接受一线免疫联合含铂方案化疗，6周期后调整为免疫联合单药化疗，20周期后因肾功能损害改为免疫单药维持治疗。治疗期间动态监测病灶变化，至20周期时病灶均为缩小趋势，后期虽病灶略增大，但病灶直径均未超过治疗基线，考虑到患者无新发病灶、无明显体能、症状及体征变化，与患者知情同意后，截至发稿，患者仍在接受免疫单药维持治疗，治疗的整体疗效评价为PR。安全性方面，患者化疗期间曾出现肌酐清除率下降、乏力、贫血、厌食及骨髓抑制表现，未出现免疫治疗相关不良反应。截至发稿，患者持续获益已超过24个月。治疗期间病灶变化及疗效评价如表1所示。
表1：治疗经过及疗效评价
专家点评肺癌是全球最常见、病死率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的常见病例类型。由于大部分NSCLC患者确诊时已发生局部或远处转移，无法进行根治性手术治疗，传统的放化疗疗效有限，患者的生存获益亟待突破。近20年NSCLC的治疗发生了巨大突破，现已逐步进入到精准化分子检测指导治疗的新时代，治疗方法日益增多，免疫治疗、靶向治疗及抗血管生成药物等的不断涌现，患者的生存获益也在不断刷新[1]。
但对于大部分无驱动基因突变的晚期NSCLC患者，很难从靶向治疗中获益。免疫治疗很好地填补了这部分患者的临床治疗空白，使晚期NSCLC患者有望从免疫治疗中获得更好的生存获益。正如本例肺腺癌患者，确诊时已发生广泛转移，恰逢RATIONALE研究处于入组阶段，根据患者病情，结合了患者及家属治疗意愿，经患者充分知情同意后，患者入组了RATIONALE研究，患者在治疗期间，病灶持续处于消退状态，疗效评价持续PR，截至发稿，患者持续获益已超过24个月，生存时间明显延长。
RATIONALE研究[2]是一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类对比单纯培美曲塞/铂类一线治疗晚期非鳞NSCLC的关键Ⅲ期临床研究，研究共入组了名非鳞NSCLC患者，以2：1比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（A组，n=）及单纯化疗组（B组，n=），中位随访时间9.8个月（95%CI：9.23，10.38）。研究结果显示：在晚期非鳞NSCLC患者中，相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗可显著改善患者的无进展生存时间（PFS），经独立审查委员会（IRC）评估的中位PFS为9.7月（化疗组7.6月，P=0.，HR=0.），研究者评估中位PFS为8.7月（化疗组为5.6月，P=0.，HR=0.）；联合治疗具有更高的客观缓解率（ORR）和更长的缓解持续时间（DoR），替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%（95%CI：50.6，64.0），中位DoR达8.5个月（95%CI：6.80，10.58）；相较单纯化疗组患者，替雷利珠单抗联合化疗组患者OS有延长趋势（P=0.，HR=0.），6个月OS率为92.7%（化疗组为84.6%）。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗安全性可控，较单纯化疗未显著增加*性，且没有发现新的安全性信号。
作为民族品牌创新抗肿瘤药物的代表，替雷利珠单抗是我国百济神州自主研发的PD-1抑制剂，其在研发之中针对Fc段进行了特殊的基因工程改造，消除了药物与FcγR结合的能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗，使得T细胞能够持续发挥杀伤肿瘤细胞的作用，增强药物的抗肿瘤活性。另外，替雷利珠单抗与PD-1有独特的结合表位，其Fab段与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[3,4]。这也可以解释本例患者能够获得如此之长的肿瘤控制时间。
近年来，免疫治疗蓬勃发展，本土创新药物不断涌现。替雷利珠单抗凭借RATIONALE研究的成功，再次证明了其疗效和安全性优势，为晚期非鳞状NSCLC治疗提供了新的选择。在刚刚更新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（版）》[5]中，替雷利珠单抗也同时获得了晚期NSCLC一、二线免疫治疗的全面推荐。自年初，替雷利珠单抗的晚期肺鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC一线治疗适应症也已相继获批，丰富了晚期NSCLC的治疗选择。此外，替雷利珠单抗已实现了在全球多个国家的同步开发，足见其被公认的国际高品质，进一步提升了我们应用民族品牌药物的信心。
参考文献：
[1]彭文贝,韦晓山,叶琳琳,等.非小细胞肺癌的靶向治疗和免疫治疗进展[J].临床内科杂志,(2).
[2]RATIONALE.ESMO.
[3]BorghaeiH,etal.NEnglJMed,,(17):-.
[4]