徐世文
医院呼吸科
关键词
奥希替尼；非小细胞肺癌；术后复发，重复活检
中图分类号：R.2
对于第一代或第二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的TM阳性NSCLC患者，第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）是临床的首选治疗。本例患者为左肺下叶高至中分化腺癌，T2aN0M0，IB期，行胸腔镜下左肺肺癌根治术。术后标本送检NGS检测，全阴。术后无其他治疗。3年后双肺多发转移，左侧部分肋骨转移，腹膜转移。
腹腔积液送检NGS检测：EGFR19号外显子缺失。给予一线吉非替尼靶向治疗。疾病进展后行驱动基因检测，第一次：血液送检NGS检测，全阴；第二次：ddpcr血液基因检测EGFRTM阳性。予奥希替尼靶向治疗二线治疗。现报告如下。
病案摘要
患者女性，75岁。年4月因“体检发现左肺占位1月余”来我院呼吸科就诊，行肺活检穿刺术，确诊为“左肺腺癌”。查体无殊。年5月14日在我院心胸外科行胸腔镜下左肺肺癌根治术，术后病理提示：左肺下叶高至中分化腺癌，（肿瘤大小约3.5*3.5cm）支气管切缘阴性，未见明确神经侵犯及脉管内癌栓，支气管旁淋巴结2枚未见癌转移。术后标本送检NGS检测，全阴。
术后诊断：左肺肺癌高至中分化腺癌，T2aN0M0，IB期。术后无其他治疗。患者年7月开始无明显诱因下出现腹胀，无腹痛，诉通便不畅，多日未解大便，于年9月4日来我院就诊。年9月12日胸部CT平扫提示：左肺癌术后改变；双肺多发结节灶，左侧胸膜增厚，左侧部分肋骨骨质破坏，考虑转移。腹部CT示：腹盆腔积液，腹膜、系膜不规则增厚。考虑转移，建议增强CT检查。为进一步诊治。门诊拟“肺部恶性肿瘤IV期伴腹膜转移”收住我科。
腹腔积液送检NGS检测：EGFR19号外显子缺失。年10月6日起予吉非替尼靶向治疗，mg口服qd。吉非替尼治疗期间患者耐受良好，无明显不良反应，并定期随访。年1月22日复查胸部CT（图1）：提示对比年8月15日片，两肺小结节增多，增大，右侧胸腔积液新增，左侧胸膜较前增厚。年3月行驱动基因检测：第一次：血液送检NGS检测，全阴；第二次：ddpcr血液基因检测EGFRTM阳性。遂于年4月6日起予奥希替尼靶向治疗80mg口服qd至今。接受奥希替尼治疗后复查CT结果（图2）。使用二线奥希替尼治疗3个月，患者得到良好的控制，无明显不良反应，定期进行随访，仍未达到PD。
图1.年1月22日复查胸部CT
图2.年7月4日复查胸部CT
讨论
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球肿瘤相关性死亡的主要原因[1]。以表皮生长因子受体（EGFR）为致癌驱动基因的的个性化治疗是目前晚期或转移NSCLC的主要治疗方式。尤其是在东亚地区，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在EGFR突变的NSCLC患者中取得了良好的效果[2]。
然而，具有EGFR突变的晚期NSCLC患者在中位反应期12个月后会发展为进行性疾病（PD）[3]。PD主要归因于对EGFR-TKI的获得性耐药，尤其是外显子20（TM）的特定点突变，它占第一/二代EGFR-TKI获得性耐药的30％–60％[4-8]。对于第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的TM阳性的NSCLC患者，第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）是临床的首选治疗[9-11]。第一代或第二代EGFR-TKI治疗失败后，在接受第三代EGFR-TKI治疗之前需要进行重复活检以检测TM突变。
但由于穿刺活检本身具有侵袭性以及某些病例取材难度较大，重复穿刺活检往往困难重重[7]。最近几年，液体活检检测TM突变状态已被证明是无法进行组织活检的患者的一种新选择。以前的研究显示液体活检和常规活检方法之间的TM突变状态存在相关性[12-15]。
然而，对于接受第一/二代EGFR-TKI治疗耐药后未发生TM突变的NSCLC患者，在第三代EGFR-TKI治疗中获益有限。尽管液体活检批准用于确认TM的状态，但液体活检有时会产生TM假阴性结果（高达30％）[12,15]。因此，确定一种能降低TM假阴性结果的检测策略变得越来越重要。目前有研究讨论了临床特征与TM突变频率之间的关联，以便在第三代EGFR-TKI治疗之前更有效地检测TM突变，尤其