//前言：
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奥希替尼耐药已成为EGFR突变的非小细胞肺癌患者最烦恼的问题，很多患者朋友看了很多文章依然不是很理解。今天汇总四个经典案例为大家展示一下主要耐药原因的解决操作方法。
1.CS顺式突变：占耐药原因的20%，布加替尼+爱必妥可克服
初诊：
患者，女，62岁，无吸烟史，年5月因胸腔积液入院检查并治疗，被确诊为Ⅳ期肺腺癌。
化疗，一代TKI治疗后，病情依旧进展：
患者先进行化疗，基因检测显示为EGFR19号外显子缺失，开始使用一代TKI药物治疗。一代TKI耐药后，发现患者出现TM突变。
奥西替尼治疗，病情稳定一段时间后，继续进展：
因此，患者开始接受每日80mg的奥西替尼治疗，患者在一个月内达到了病情稳定（SD），CA水平迅速下降，经过8个月的无进展生存期，患者肺左下叶出现新的病灶，胸腔积液增多，病情发展。
布加替尼联合西妥昔单抗治疗，病情长期稳定控制：
患者再次基因检测发现TM-CS顺式突变，因此在年7月开始联合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（mg/月），治疗一个月时，患者的疲劳和呼吸困难明显改善，CA水平明显下降，直到年4月病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在年4月患者出现脑转移灶，但在年9月，患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。
2.CS反式突变：占耐药比例5%，吉非替尼+奥希替尼可解决!
初诊：
患者，女，52岁。PS评分1分，年6月因“咳嗽咳痰1月”医院查胸部CT，确诊为中分化腺癌。
吉非替尼治疗后，病情仍进展：
靶向治疗，年9月13日口服吉非替尼，后定期复查；年1月29日复查胸部CT，提示进展。
奥希替尼治疗，病情好转后，进展：
靶向治疗，年2月开始服用奥西替尼，定期复查胸部CT，病情好转；年12月23日复查CT，右肺病灶较前有所进展，提示PD。
NGS基因检测，年1月5日血液燃石OnscreenPlus基因检测，结果如下：
奥西替尼联合吉非替尼治疗，病情好转：
患者年1月6日服用奥西替尼联合吉非替尼治疗，定期复查胸部CT显示：病情好转，并在持续跟踪中，胸部病灶一直得到很好的控制。
3.MET旁路激活:占耐药比例15%，奥希替尼+克唑替尼/卡博替尼可解决
初诊：
患者，女，44岁，确诊为Ⅳ期肺腺癌。
吉非替尼治疗，进展后发现TM突变：
基线基因检测发现EGFRLR突变，接受了吉非替尼治疗。疾病进展后发现TM突变，又采用了奥希替尼治疗。
新增MET突变，克唑替尼联合奥希替尼治疗：
二线无进展生存（PFS）19个月后，疾病进展，NGS检测显示新增MET突变。经过克唑替尼和奥希替尼联合治疗，患者肺部病灶获得PR，腹膜后淋巴结和右肾上腺病灶缩小90%。联合治疗显著改善患者临床症状，包括背部疼痛、厌食、疲劳和双下肢水肿，ECOG体力状态评分从3变为1。
后续突变，继续换药：
三线治疗PFS3个月后，患者病情再次进展。NGS液体活检发现，在原有基因变异基础上，新增了4个MET激酶区点突变：DN/H、YH和DY。该患者自愿参加临床试验，治疗方案更换为卡博替尼和奥希替尼的联合治疗。一周内，患者的呼吸困难、全身乏力、咳嗽等症状显著改善。胸片显示左侧胸腔积液吸收，双肺病灶缩小。但一个月后病情再次进展，再次进行液体活检发现，原有的METDH、YH和DY突变已检测不到，但是DN的突变丰度（AllelicFraction）从44%增长到了65%。
4.小细胞肺癌病理转化：占耐药比例7%，加入EP化疗可以解决
初诊：
患者，女，61岁，晚期肺腺癌伴脑转，LR阳性。
前期多种疗法发力，最终转化小细胞肺癌：
先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗，阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得TM突变（组织为腺癌），但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。
靶化轮换治疗，各项指标显著改善：
患者使用奥希替尼及化疗（卡铂+伊立替康）轮换治疗，在一处病灶发生进展后立即切换另一方案，各项指标显著改善，得到有效控制，具体见下图。
上图示患者轮换治疗期间，两处不同病理类型的病灶变化，以及SLX（唾液酸LewisX抗原）、Pro-GRP（小细胞肺癌的标志物）的水平变化。
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