近年来，免疫治疗的出现极大地改变了肝癌治疗的格局，为肝癌患者带来了新希望。值得欣喜的是，由我国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在经治晚期肝细胞癌（HCC）患者中取得了显著疗效，研究成果于年2月26日成功登上国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》。卡瑞利珠单抗由此正式获批肝癌治疗适应证，标志着中国肝癌治疗进入“免疫新时代”。
为了让临床医生更好地了解领域内最新研究进展并将其应用于临床，从而让更多中国患者受益，中国医学论坛报特邀卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC研究（RESCUE研究）的主要参与者，哈尔滨医院张艳桥教授，为我们解读RESCUE研究的具体数据并分享肝癌研究中的优秀病例。以下为整理采访精要，以飨读者。
张艳桥教授
哈尔滨医院副院长
博士生导师
黑龙江省癌症中心副主任
黑龙江省消化道肿瘤诊疗中心主任
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
CSCO结直肠癌专业委员会副主任委员
CSCO胃癌专业委员会副主任委员
CSCO临床研究专业委员会副主任委员
中国医师协会外科分会MDT指导委员会副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常委
中国抗癌协会精准医学专业委员会常委
中国抗癌协会理事
RESCUE研究多角度力证“双艾”肝癌治疗完美组合
Q、卡瑞利珠单抗为晚期肝癌患者带来确切获益，您认为它对临床医生意味着什么？
张艳桥教授：对于消化肿瘤内科医生来说，卡瑞利珠单抗的获批意味着肝癌临床治疗增加了一种可供选择的免疫治疗新方案。而对于外科或介入科医生来说，中晚期肝癌患者以介入为主的传统治疗模式将发生改变，临床医生可应用卡瑞利珠单抗单药或联合方案为该发病人群进行转化治疗，实现肿瘤降期，从而为患者提供手术切除的机会。
既往，TKI类药物在肝癌领域内的ORR相对较低，而卡瑞利珠单抗单药应用能在肝癌二线及以上治疗中获得15%的ORR，成果值得肯定。因此我认为，卡瑞利珠单抗的获批，无论对临床医生还是对患者来说均有重大治疗意义。期待未来卡瑞利珠单抗与介入、靶向等多种治疗手段联合，为临床医生与肝癌患者带来更多新福音。
Q、在年结束的ESMO会议上，“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌（RESCUE）：开放标签、多中心、Ⅱ期研究”结果重磅发布。据了解您所在中心也收治入组了大量患者，据您初步观察，这项方案的安全性及有效性如何？
张艳桥教授：我认为新近公布的RESCUE研究结果其意义非比寻常。
在治疗方案上，RESCUE研究应用领域内大热的免疫+抗血管生成靶向药物的联合治疗策略，并率先获得了阳性结果。既往研究已证明，抗血管生成药物可改变肿瘤血管微环境，并改善机体免疫抑制状态，而免疫检查点抑制剂则在一定程度上对免疫微环境进行重塑，将机体从免疫抑制状态转变为免疫许可模式，因此二者的联合将发挥相辅相成的抗肿瘤作用。
在研究设计上，RESCUE研究是在我国肝癌发病人群中开展的具有中国特色的临床试验，鉴于我国肝癌患者无论在发病诱因还是在发病机制上均与欧美国家有明显差异，因此研究结果更具可借鉴性。另外，研究共纳入例晚期HCC患者，其中一线治疗组70例，二线治疗组例。截至年1月10日，所有入组患者均已完成12个月随访，最后一例患者的随访时间达18个月，因此所获生存数据较为可靠。
在有效性方面，卡瑞利珠单抗一线治疗组的TTR仅1.9个月，ORR高达46%，1年OS率高达75%，中位OS达20.3个月，而二线治疗组的中位OS虽未达到，但预计将超过20个月。我认为这项研究的难能可贵之处在于：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在一线治疗中获得的高ORR与长中位OS数据值得肯定，且该联合方案在肝癌二线治疗的中位OS并不比一线治疗数据差，与既往研究相比，数据相当可观。
在安全性方面，常见不良反应类型与单药相似，整体*性可控且患者可耐受；另外联合用药方案可显著降低反应性皮肤毛细血管增生症发生率。
结合个人临床实践，我认为卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的联合不仅为部分肝癌患者带来了确切获益，且显著降低了单药应用的不良反应发生率，安全性非常可靠，是目前肝癌领域中的完美组合。
事实上，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已在晚期肝癌中获得了可喜的初步治疗成果，未来其在转化与围手术期综合治疗方面或可展开深入探索，并探讨多种治疗方案联合应用的可能性，为患者带来更优生存获益的治疗优选。而在我看来，目前免疫联合抗血管生成靶向治疗仍是肝癌的主要治疗模式。
相关病例
患者情况
46岁男性患者，主诉“肝癌术后8年余，进展1年余”就诊。
诊疗回顾
年12月，患者因体检发现肝内实性结节，穿刺回报：肝见可疑恶性细胞，肝右叶肝细胞异型增生，不除外高分化细胞癌。
年1月，行肝右叶部分切除术。
年6月，予患者胸腔排液治疗，后行GP方案化疗1周期。
年对下腔静脉癌栓行放疗（具体放疗情况不详），产生心包积液。
年~年，规律服用索拉非尼，定期复查。
年5月，定期复查时发现右肺可疑结节。
年7月，行PET-CT检查示：肝癌术后，肝内未见异常高代谢征象，胆囊缺如；右肺上叶及右肾上腺区高代谢肿块，考虑恶性，转移可能性大；双肺多发陈旧性索条；右侧胸腔积液；双侧肺门淋巴结反应性改变；心包积液。
年8月，行射频消融术（具体手术记录不详）。
年9月，于我院寻求进一步治疗，行增强CT提示：肝术后改变，肝内低密度影；右侧肾上腺占位，考虑转移瘤可能；腹膜后淋巴结肿大；右肺占位；右侧胸腔及心包积液；后予患者卡瑞利珠单抗（ivgtt，mg，Q3w）+仑伐替尼（po，8mg，Qd）方案治疗。
图年9月12日腹部增强CT结果
图肺部治疗前后对比
图肾上腺治疗前后对比
图腹膜后淋巴结治疗前后对比
图心包积液、胸腔积液治疗前后对比
图下腔静脉治疗前后对比
图疗效评估
卡瑞利珠单抗肝癌适应证进入医保目录
Q、您认为在药物获批适应证后应如何让更多患者从中获益？您对我国未来的肝癌治疗有哪些期待？
张艳桥教授：我认为应加速具备相关适应证的抗肿瘤药物进入医保。以卡瑞利珠单抗为例，其在肝癌、肺癌、食管癌和淋巴瘤中均已获批治疗适应证，而近日由国家医保局公布的报销目录也将卡瑞利珠单抗纳入，因此在获得较好价格降幅的背景下，无论是其单药还是联合应用都无疑为患者带来了经济与疗效的双获益。
鉴于中国肿瘤患者人群数量巨大，因此通过指南解读、规范化诊疗学习或继续教育等途径，常规开展肝癌的MDT模式，医院践行肝癌的规范化诊疗，为不同患者选择更适宜、更准确的治疗方案，同时加强对不良反应的监控与管理仍是未来工作的重点。也期待以恒瑞医药为代表的各大医药公司能为临床医生搭建更多的学习交流平台，为提升我国肝癌综合治疗水平助力。
编辑整理丨中国医学论坛报可颂
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