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汇报：医院韩潇
点评：医院文钦
全球第一个靶向药物伊马替尼问世，标志着慢性粒细胞白血症的治疗进入了酪氨酸激酶抑制剂时代。在TKI出现之前，慢粒的治疗方法主要是干扰素、羟基脲、阿糖胞苷，这些药物具有抗肿瘤细胞增殖作用、细胞*作用，使用后可暂时控制白细胞升高、缩小脾脏，但不能延缓疾病的进展，慢粒患者往往很快就会进入加速期、急变期，失去了靶向药物应用的最佳时机。TKI问世后很快成为慢粒性首选治疗药物。随着临床治疗的不断发展，长期生存已不再是慢性粒细胞白血病（CML）的终极目标，而保证疗效的同时提升患者用药安全性为患者实现无治疗缓解（TFR）成为长期的治疗目的。
年末国产原研的二代+TKI氟马替尼上市，相较于一代TKI及现有二代TKI，氟马替尼在疗效及安全性方面均具有优势。本期分享的是一例10年之久长病程的患者，在经历了伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼治疗后，使用氟马替尼取得疗效稳定，同时安全性获得极大保障的成功案例。治疗过程漫长曲折但很有意义，文钦教授和韩潇教授在此将这一病例分享给大家，希望能够为大家带来临床诊疗方面的启发。
病例讲解
韩潇医师医院
主治医师
从事血液系统疾病的诊治及医学教研工作，擅长各类急慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征及出血性疾病、贫血、血小板减少等疾病的诊治。
病例介绍
刘XX，女，41岁
主诉：患者于确诊CML，服用印度版伊马替尼5年，于年4月就诊我院。
就诊原因：疗效不佳。
既往史、家族史、个人史：高血压、余无特殊。
体检：脾脏肋下未扪及。
实验室检查
/04/19
血常规：白细胞20.24*/L；血小板*/L；嗜碱性粒细胞1.0%；血红蛋白g/L；中性粒细胞60.5%。
骨髓常规：骨髓粒系增生极度活跃，原始粒细胞占1%，分类以嗜中性中、晚、杆粒细胞为主。
骨髓病理：病变符合慢性髓系白血病。
融合基因：BCR-ABL/ABL（P）IS.6%。
染色体：46，XY，t（9；22）（q34，q11.2）[20]。
入院诊断
慢性髓系白血病（慢性期）
Sokal评分：低危
诊疗方案
.5开始口服甲磺酸伊马替尼胶囊（印度版）。
.8复查BCR-ABL/ABL(P)IS33.5%，此后未正规随访，自诉血常规一直在正常范围内。
.4口服伊马替尼五年，查血常规发现白细胞和血小板计数增高，以中性粒细胞为主，遂来我院就诊。
行骨髓PCR检查，BCR/ABLP：%。
根据《NCCN指南》，跟患者充分沟通药物的*副作用和医保报销比例后，患者选择尼罗替尼。
.5.15，患者服用尼罗替尼mgbid一个月，表现为明显不耐受，出现颜面部及双下肢重度凹陷性水肿、乏力、严重皮疹，药物转换为达沙替尼。
.5.16，患者服用达沙替尼mg/d1月余，出现骨髓抑制，减量为80mg/d，同时给予升白、升血小板等对症支持治疗，患者血象基本稳定。
.6.15，服用达沙替尼mg/d一年后，融合基因基本趋于稳定，最高BCR-ABLP/ABLIS值为0.%（＜0.1%），预期较好。
.6.5，服用达沙替尼mg/d三年后，出现不同程度的胸腔积液，以右侧为主，胸部CT未见肺实质异常，心脏超声正常，无肺动脉高压，考虑胸腔积液与达沙替尼的副作用相关。
遂进行药物减量，胸水逐渐吸收，恢复药量后，胸水再次增多，反复多次未能解决胸腔积液。
.11.22，加大达沙替尼剂量（80mg）；
.1.21，BCR-ABLPIS0.02%；
.1.16，左侧胸腔内无回声区，右侧胸腔内低回声区，最大深度约11.7cm，临床判断药物耐受差，需考虑转换新的药物。
从表格可以看出，与达沙替尼和尼洛替尼不同，氟马替尼对Abl激酶的选择性更高，
氟马替尼对c-src激酶没有抑制作用（SRC激酶抑制与胸腔积液、中性粒细胞功能障碍、血小板功能障碍等有关）；
氟马替尼对VEGFR2没有抑制作用（与心血管事件有关）；
氟马替尼对的c-kit和PDGFRb激酶的抑制作用弱于伊马替尼（水肿发生率更轻）；
因此氟马替尼的脱靶现象更少，优化安全性。
.5，服用氟马替尼3个月，胸腔积液明显减少。
.2.8口服氟马替尼后，融合基因BCR-ABLP/ABLIS值一直控制在0.1%以内，.7.23，融合基因转阴。
后期随访
服用氟马替尼后一年随访血象无异常；
无非血液学反应；
未见白细胞减少和血小板下降情况
肝功能无异常。
后期总结
1.慢粒患者需规范化监测；
2.二线治疗药物选择多样，个体化选择；
3.严重副作用可考虑更换其他TKI；
4.氟马替尼作为二线转换药物，有效安全。
专家点评
文钦副主任医师、副教授
医学博士，美国南加州大学博士后
中国医药教育协会白血病分会常委
中华医学会红细胞学组委员
中国老年血液移植感染专委会委员
中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员
重庆中西医结合学会血液病专委会委员
主要从事慢性白血病、骨髓增殖性疾病、造血干细胞移植的临床管理及基础研究。主持重庆市课题2项，校级课题1项，院级课题2项，承担国家干细胞重大专项子课题1项。
从上述病例中，我们可以得到很多启示。患者的病史长达10年之久，而对于慢粒患者本身，在自然病程中4-5年可能就进入加速急变期。该患者前期间断性的服用印度的格列卫，疗效未进行及时监测，所以后期出现了病情的进展。但疾病进展使患者重视自己的病情后，其治疗趋于规范。
而在药物转换的过程中，我们需要考虑二代TKI不同药物各自的不良反应。该患者在换用尼洛替尼后即出现了严重的不良反应，其中包括严重的皮疹，从面部到双手手掌类似剥脱性皮炎的症状。因此不得已更换使用达沙替尼。再次换药后出现了顽固的胸腔积液，当药物减量时胸腔积液缓解而足量使用时则再次加重。虽然达沙替尼的使用达到了理想的疗效，但严重的不良反应影响到了患者的日常生活，降低患者的生活质量。氟马替尼作为我国自主研发的新型2代TKI抑制剂，自上市后其疗效和安全性在前期的临床研究中得到了有力的证实。而对于转换的患者目前仍相对缺乏临床数据。所以通过上述病例可以看出该患者在转换氟马替尼后也维持了很好的治疗效果，同时由于前期服用达沙替尼产生的不良反应也逐渐好转。
此外，该病例中值得