“金陵肺癌网络论坛”第8场精彩病例来了！医院罗娟医生给我们讲述了一位晚期肺腺癌患者曲折复杂的治疗过程，详情请看下文。
目前，晚期肺癌患者的治疗选择丰富，各种新型靶向、免疫疗法显著改善了患者的生存情况。然而我们在临床中发现了一例罕见的病例，驱动基因阳性的晚期肺癌患者，各种免疫和靶向疗法效果都非常有限，现将治疗经过分享如下。1
初诊信息
性别：男年龄：35岁。主诉：体检发现右肺阴影11天。既往史：有“乙肝小三阳”病史，予以中药治疗。家族史：否认肿瘤家族史。NRS评分：0；PS评分：0分。淋巴结：全身浅表淋巴结未触及肿大。肺部心腹：未见明显异常。2
疾病诊断
肿瘤五项：癌胚抗原（CEA）2.46ng/mL，CA15-.30U/mL。浅表淋巴结彩超：①左侧腋窝淋巴结肿大（较大，约1.1cm*0.7cm，无明显血流信号）；②双侧锁骨上窝淋巴结稍大（直径小于1cm，无明显血流信号）。胸部CT胸部CT：右肺上叶见2.4cm*2.0cm的软组织影，周围见毛刺，轻度强化，两肺见多发散在小结节影，纵膈见淋巴结肿大；右侧胸腔少量积液。穿刺活检：支气管镜示正常支气管树。对4R组淋巴结进行穿刺，在3、5号位行经支气管针吸活检（TBNA），右肺上叶前段灌洗。病理活检提示腺癌。PET/CTPET/CT：右肺尖结节影，FDG高代谢，为恶性肿瘤；同侧肺内及胸膜转移伴右侧胸腔积液；同侧肺门及纵膈淋巴结转移；右锁骨上淋巴结转移。诊断结果：右上肺腺癌cT4N3M1a(胸膜)ⅣA期（.6）。基因检测结果：KRAS突变（0.5%），EGFR/ALK阴性。3
治疗过程曲折复杂，多次出现进展
确诊后，患者医院就诊：-06-24、-07-18予“PC”方案（培美mgd1、卡铂mgd1）化疗2程，疗效评价为疾病稳定（SD）。-08-12、-09-07予“PD”方案（培美mgd1、顺铂40mgd1）化疗2程，疗效为SD。-09PC、PD化疗后，效果不佳，北京予以中药维持治疗。-12-01于我院行胸腔闭式引流，同时送检TCT。胸水肿瘤五项：CEA.56ng/mL，甲胎蛋白（AFP9.04ng/mL，CA15-3＞U/mL，CA19-9R.41U/mL，CA＞U/mL。胸水TCT：找到大量腺癌细胞。-12-07我院行经皮肺穿刺活检，病理回报腺癌。-12-14送基因检测：EGFR19突变（丰度45.44%）；EGFR扩增（丰度3.07%）；MET扩增（丰度2.62%）。诊断：右肺上叶腺癌cT4N3M1a(胸膜)ⅣA期。-12-15起予以厄洛替尼靶向治疗。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，于-06-26送血基因检测，提示EGFR19、TP53突变。(患者拒绝化疗)，-07-01停盐酸厄洛替尼。-07-02改用奥希替尼80mgqd靶向治疗。奥希替尼治疗后患者病情缓解.6月血基因检测：EGFR19突变（丰度0.53%），PIK3CA突变（丰度0.96%）。-07-31、-08-28予以抗血管治疗联合奥希替尼，复查CT，提示疾病进展（PD），更换治疗方案。-09-26予以免疫治疗联合化疗。-01-09支气管镜检查：①左侧支气管中央型肺癌；②大气道狭窄。-01-10支气管镜刷检物脱落细胞学及液基薄层细胞学：少量恶性肿瘤细胞，考虑腺癌。-01-10支气管镜活检病理：低分化癌。-01-15支气管镜活检免疫组化：CK（+），EMA（3+），Vimentin(-)，Ki-67阳性率55%，CK7(+),NapsinA（-），TTF-1(3+)，CK5/6（-），p40(-)，p63(-)，CD56(-)，Syn（2+），CgA（+），CR（-），LCA（-），结合病理常规为（左主支气管活检）低分化癌，倾向小细胞癌。-01-19组织基因检测：EGFR19突变（丰度），TP53突变。诊断：①右肺上叶腺癌cT4N3M1a(胸膜)ⅣA期（EGFR19、TP53突变）；②左主支气管小细胞癌。-01-17予以依托泊苷0.1gd1-4，洛铂20mgd1、20mgd4化疗。-02-21予以依托泊苷0.1gd1-4，洛铂60mgd1化疗。-03-17复查胸部CT提示右肺上叶及肺门肿块影较前缩小，但两肺出现弥漫的小结节影。-03-21予以依托泊苷0.1gd1-4，洛铂60mgd1化疗。-03-23继续予以奥希替尼80mgqd靶向治疗。治疗过程中血CEA变化4
嘉宾讨论
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患者双肺出现弥漫进展，但纵膈淋巴结病灶却非常稳定，为什么？这是一位驱动基因阳性的患者，原发耐药和继发耐药贯穿患者的整个治疗过程，患者一开始就不是经典的EGFR19缺失，并合并很多其他突变，因此患者治疗过程中会很快出现进展。但是治疗方案还是非常准确的，尤其是患者二次基因检测发现p53突变后，采取“I+T”的模式进行治疗。因此患者出现双肺进展、纵膈淋巴结病灶稳定的原因很有可能是肿瘤异质性，纵膈淋巴结病灶对治疗比较敏感，因此一直处于疾病稳定状态。2
患者服用厄洛替尼后出现进展，基因检测未见TM突变，治疗方案如何选择？使用奥希替尼后为何病灶明显缩小？这是一个非常好的病例，这个病人的治疗体现了全程管理的重要性。患者化疗耐药后做基因检测，一代EGFR-TKI耐药后又换成三代，进展后又加抗血管，随后化疗又伴随肿瘤组织形态学转换，等等。而三代EGFR-TKI，目前主要是用于EGFR19缺失或一代、二代治疗后出现TM突变肺癌患者的治疗。同时指南也提示，如果一代TKI如厄洛替尼治疗后，我们判断患者出现进展，可以不用等到最后再更换治疗药物，及时进行基因检测，完善下一步治疗方案选择也是可行的。至于为什么患者没有TM突变使用奥希替尼依旧有效？事实上EGFR19突变患者，对于一代、二代、三代TKI的反应是不同的。我们也曾经碰到了一位EGFR19突变患者，一代TKI治疗效果十分有限，但是二代TKI疗效却很好。后来查文献发现，并不是所有EGFR19突变都对一代TKI有反应。所以，虽然患者没有出现TM突变，但是可能患者本身的EGFR19突变对三代TKI反应更强烈，因此使用奥希替尼后依然有效。3
患者服用奥希替尼出现进展，支气管活检免疫组化提示小细胞癌，基因检测提示仍有EGFR19突变。是原发肿瘤病理类型出现转化还是第二原发肿瘤出现？这个人的病例从本质上看，是非常复杂，异质性非常强的。无论是从癌细胞形态上来看，最开始是腺癌后来到小细胞癌，还是从分子水平上来看，检测到了很多分子改变，像EGFR、KRAS还有其他基因的改变。整体上来说，由于患者从始至终都是小标本取样，最开始提示腺癌，用药进展后再次组织检测发现小细胞癌，并伴随EGFR19突变，丰度也较高。基因改变主要是EGFR19突变和p53突变。因此，在我看来，这个患者还是原发肿瘤，在经过EGFR-TKI治疗后，出现继发组织形态的转化，转化为小细胞肺癌。不过，由于第一次细胞学检查取样有限，对于当时组织有没有出现复合形态不清楚，转化的机制可能是腺癌转化为小细胞癌。最终小细胞癌伴随的基因改变和腺癌的基因改变是相似的，最开始有EGFR19号外显子突变，最后小细胞癌也伴随EGFR19号外显子突变，而我们的患者也正好吻合。小细胞肺癌常见的p53突变，是可以伴随也可以不伴随的。所以从基因改变上来看，二者起源应该是相同的，后来由于EGFR-TKI治疗引起腺癌继发转化为小细胞肺癌。临床上大概8%的患者会出现这种情况，这些患者的预后一般非常差。4
患者早期主要通过血液样本的基因检测来进行治疗指导，如果早期取患者右肺组织样本，尽早发现EGFR突变，治疗结局是否会不同？患者在最初进行基因检测时只发现了KRAS突变，并没有发现EGFR突变。如果当时我们没有采用液体活检而是直接进行组织检测，或许会在早期发现EGFR突变，使用一线EGFR-TKI进行治疗。但是，不管怎么说，这个晚期肺癌患者在一系列治疗后，生存期到了3年，也是非常不容易的。如果早期发现EGFR突变，那么我们治疗的顺序肯定是会改变的，至于结局如何，我们无法判断。因为，在一代EGFR-TKI治疗时，无论是先用TKI还是先化疗，其实患者的生存差异并不大。同时，患者治疗期间多次更换了治疗方案，无进展生存期（PFS）相对较短，尤其是靶向治疗，可能是由于合并突变的存在，导致治疗效果较差。长按识别海报下方