肺鳞状细胞癌（简称肺鳞癌）是肺癌常见的病理类型之一，手术是治疗肺鳞癌的重要方式，但对部分局部晚期患者，直接进行根治性手术难度及术后复发风险均较大。新辅助治疗的出现为局部晚期肺鳞癌患者带来了手术根治希望，然而传统的肺鳞癌新辅助化疗疗效有限，如何优化新辅助治疗策略就成为了亟需解决的问题。近年来，免疫治疗开始崭露头角，并为局部晚期肺鳞癌治疗带来新的突破。本期将分享一例ⅢA期肺鳞癌病例，创新型PD-1抗体——替雷利珠单抗联合化疗成功使肿瘤缩小，更加可喜的是，患者从后期的手术治疗中达到了病理完全缓解（pCR）。
本期专家成向阳教授
广州医院胸外科主任医师
擅长：肺癌、食道癌、纵横肿瘤、气胸、肺气肿、支气管扩张症等胸部肿瘤及胸部疾病诊断、微创手术和综合治疗。熟悉掌握胸外科疾病的诊断和手术治疗，曾到中医院进修学习。在肺癌、食道癌、纵隔肿瘤、气胸、肺气肿、支气管扩张症等胸部肿瘤及胸部疾病诊断、微创手术和综合治疗有丰富的经验和造诣。
临床病例基本情况一般资料：患者男性，52岁
主诉：咳嗽咳痰半年
现病史：患者年10月无明显诱因出现咳嗽、咳白色痰，偶伴胸背部疼痛，年3月2日胸部CT示：右肺下叶肿块，考虑肺癌。支气管纤维超声内镜活检见可疑癌细胞。
既往史、个人史：吸烟、饮酒史多年，余无特殊。
体格检查、实验室检查：未见明显异常。
影像学检查：
胸部CT（年4月8日）：右下肺基底段肿物，直径5.6×4.6cm，肺门及纵膈多发淋巴结转移，见图1所示。
图1：年4月8日胸部CT
颅脑MRI、腹部CT及全身骨扫描未见转移病灶。
病理结果（年7月28日）：穿刺活检未见肿瘤细胞，考虑为阻塞性肺炎改变；
支气管纤维超声内镜活检：右下肺角化性鳞状细胞癌
免疫组化（组织来源为超声内镜活检）：CK（+），P40（+），P63（+），NapsinA（-），TTF1（-），CK5/6（+），CK7（-）。
临床诊断肺鳞状细胞癌（T2bN2M0，ⅢA期）
诊疗经过及评估第一阶段：免疫联合化疗
治疗方案：患者自年4月1O日至年6月3日期间应用替雷利珠单抗mgD1Q3W+白蛋白紫杉醇mgD1Q3W+泉铂mgD1Q3W治疗，共3疗程。2疗程后疗效评价：疾病稳定（SD），病灶大小5.2×4.6cm，病灶周围炎症明显吸收，胸腔积液消失。
3疗程后疗效评价：疾病稳定（SD），病灶大小4.5×3.6cm.
治疗期间CT病灶动态变化：如图2所示，从左至右依次为治疗前（年4月）、1程后（5月）、2程后（6月）病灶。
图2：年4月至6月间胸部CT病灶动态变化
不良反应：治疗期间无不良反应。
影像学评估：
PET-CT检查（年7月21日）：肿物大小约2.2*2.6*2.4cm,未见明显糖代谢增高，右肺门淋巴结体积较前缩小，糖代谢轻度升高，考虑淋巴结转移瘤治疗后肿瘤活性大部分受抑，纵隔（4，5，6组）小淋巴结，糖代谢未见增高，考虑炎症增生可能，见图3所示。
图3：PET-CT结果
第二阶段治疗：手术治疗
治疗方案：患者年7月23日在全麻下行“胸腔镜下右下肺癌根治+胸膜粘连松解术”，术中进行顺利，出血约20ml，术后恢复良好，无手术并发症出现。病理报告：
术中快速病理报告：（残端）送检支气管组织未见癌，（壁层胸膜）送检纤维、脂肪组织未见癌；（第11组淋巴结）送检淋巴结未见转移癌（0/3）。
术后石蜡病理报告：（右下肺肿物）送检肺组织经广泛取材，镜下部分区细支气管扩张，管腔内见一些炎症渗出物，部分区支气管上皮鳞状化生，间质纤维组织增生，胶原及碳尘沉积，散在及灶性淋巴细胞浸润，呈治疗后改变，未见癌残留。新辅助治疗后瘤床病理评估：存活癌细胞比例0%，炎症及纤维化比例%，未见明显肿瘤性坏死。（第2、4、7、10组淋巴结）送检淋巴结未见转移癌。
疗效评价：病理完全缓解（pCR），手术达到R0切除。
病例总结近年来，免疫治疗在肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中取得较大进展，抗程序性死亡因子1（PD-1）/程序性死亡因子-配体1（PD-L1）是免疫治疗的重点研究方向，两者的结合可抑制T细胞活化，致使T细胞无法吞噬肿瘤细胞，为肿瘤细胞逃避机体免疫系统的监视提供条件，最终导致肿瘤的发生。而PD-1抑制剂能够阻断PD-L1与PD-1结合，恢复机体的肿瘤抑制性，提高机体的抗肿瘤活性。研究发现，与传统化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂在治疗晚期NSCLC患者时显示出持久的抗肿瘤反应和生存获益。
替雷利珠单抗是我国百济神州自主研发的PD-1抑制剂。从作用机制角度讲，替雷利珠单抗针对Fc段进行了特殊改造，去除了与巨噬细胞上FcγR的结合能力，消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）导致的T细胞消耗，使得T细胞能够持续发挥杀伤肿瘤细胞作用，增强药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗具有独特的与PD-1的结合位点，其Fab段与PD-1的结合面重叠更高，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生。与国内外同类药物相比，替雷利珠单抗与PD-1的亲和力更高，同时从PD-1上解离的速率更慢，带来了替雷利珠单抗疗效与安全性的改善。
RATIONALE研究是替雷利珠单抗一线治疗晚期肺鳞癌的大型III期注册临床研究，该研究入组了例中国患者，对于我国晚期肺鳞癌的治疗更具针对性。研究结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白-紫杉醇+卡铂方案，能够使晚期肺鳞癌患者疾病进展风险分别降低48%和52%。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合两种化疗方案能够显著提高患者中位无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、持续缓解时间（8.2/8.6个月vs4.2个月）及客观缓解率（72.5%/74.8%vs49.6%）。更值得一提的是，在PD-L1表达水平不同程度的患者中，替雷利珠单抗联合两种化疗方案均显示出比传统化疗更久的生存获益。现阶段，替雷利珠单抗针对晚期肺鳞癌患者的新辅助和辅助治疗研究仍在积极探索中，期待其能够积累更多的循证医学证据，为中国乃至全世界的肺鳞癌患者带来更优质的治疗选择。
本例患者中年男性，以“咳嗽、咳痰及咳血”症状来诊，结合胸部CT、支气管镜及病理结果，诊断为局部晚期的肺鳞癌，由于病灶较大且伴有周围炎症和胸腔积液，直接接受根治性手术切除具有较大难度且复发风险。基于传统的含铂两药新辅助化疗较单纯手术疗效提高有限以及替雷利珠单抗充分的临床证据、用药经验，给予患者应用了替雷利珠单抗联合化疗方案。在接受了短短3疗程的新辅助治疗后，患者病灶周围炎症吸收、胸腔积液消失，达到了缩瘤、减少肿瘤残余的新辅助治疗目标，并极大地降低了手术切除难度。更可喜的是患者手术达到R0切除，术后病理评估pCR，最大程度地减少了肿瘤复发风险，为患者带来了更好的疗效改善。同时，也令我们更加期待RATIONALE研究结果的公布，以使替雷利珠单抗能够早日惠及更多早期疾病阶段的肺癌患者。
病例思考以PD-1/PD-L1免疫检查点通路为靶点的癌症免疫疗法开创了新的肿瘤治疗时代。阻断PD-1/PD-L1通路的药物可以促进内源性抗肿瘤免疫，由于其广谱的活性，已被视为癌症治疗的“共同选择”。目前在各个癌肿中有超过项新辅助治疗领域的临床试验正在进行，包括抗PD-1/PD-L1的单药或联合化疗、放疗、免疫治疗等方案。本例患者诊断为局部晚期的肺鳞癌，通过免疫联合化疗的新辅助治疗方案，降低了肿瘤分期并创造了手术机会，最终达到了pCR的手术切除目标。替雷利珠单抗联合化疗方案在治疗中展现出了良好疗效，让我们更加期待其在新辅助治疗研究中的结果。新辅助治疗前景光明，期待未来更多的研究结果为临床治疗提供强有力的循证医学证据，也为患者带来更好的生存获益！
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