年9月14日，“肾在县-基层慢性肾病合并心血管疾病诊疗规范项目”浙晥医院王红宇教授的主持下圆满落幕。会议中，医院李一文教授、医院朱亚瑾教授、医院石柳平教授带来了有关慢性肾脏病（CKD）合并心衰或高血压治疗的精彩演讲，医院吴小金教授、医院周学世教授、医院徐华庆教授、医院林浩教授、医院徐小俊教授、医院郭玉文教授参与点评讨论，共话CKD合并心衰或高血压群体的管理提升方案。
RAAS、利钠肽双重干预，
新方案挑战传统降压理念
在我国，CKD患者高达1.32亿之多，防控形势较为严峻。而高血压作为贯穿CKD全程的重要因素，更是显著增加了CKD患者终末期肾病（ESRD）和心血管疾病风险。
朱亚瑾教授认为，对于CKD患者，需实行严格控压以降低疾病风险。但调查显示，目前CKD患者整体血压达标率较低（血压控制在mmHg的患者比例仅为11.9%），传统降压方案已不能满足临床需求。
过去，由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂较其它各类降压药物更有利于肾病预后，一度成为CKD患者降压的基础方案。而现在，利钠肽（NP）系统被发现具有多重心肾获益作用，除了RAAS系统，NP系统也是CKD治疗的“潜在”靶点：一方面，NP抑制肾素、血管紧张素II、醛固酮，还可抑制血管收缩和交感神经，从而减少水钠潴留；另一方面，心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP）均有利钠、利尿作用，有助于减少水钠潴留，减轻肾脏负担；NP的其他功能还包括血管舒张、降低血管加压素、减少肥大和纤维化等。
朱亚瑾教授分析，针对NP系统的治疗方案为CKD合并高血压的患者带来了诸多好处，但NP可通过与利钠肽受体C（NPR-C）结合而清除，并被蛋白酶脑啡肽酶降解为无活性的裂解产物。如果抑制脑啡肽酶来增强NP系统，又将激活RAAS，造成损失抵消。
如果解决这一治疗困境？同时使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）是否可行？血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的出现让我们看到了新的治疗突破。其代表药物沙库巴曲缬沙坦具有卓越的双重作用机制——能够在抑制RAAS系统的同时调节NP系统，从而发挥较传统方案更明显的降压疗效：
英国心肾保护III(UKHARP-III)研究结果显示，相较于厄贝沙坦单药，沙库巴曲缬沙坦可使GFR20-60患者的收缩压降低5.4mmHg，其尿白蛋白/肌酐比（uACR）也下降；
图1：UKHARP-III研究：ARNI可有效降低患者血压，同时降低uACR，保护肾脏一项针对亚洲轻至中度高血压患者的多中心、随机、双盲研究显示，治疗8周后，与奥美沙坦（20mg）相比，沙库巴曲缬沙坦mg或mg均可显著降低平均坐位血压（msBP），分别降低收缩压（SBP）2.33mmHg和3.52mmHg；图2：从基线至第8周，各治疗组msSBP的平均变化
另一项在日本高血压和肾功能不全患者中所展开的为期8周、多中心、开放标签的III期研究显示，沙库巴曲缬沙坦治疗1周可快速降低SBP14.9mmHg，治疗8周进一步降低SBP20.7mmHg。图3：自基线，沙库巴曲缬沙坦平均坐位血压的平均变化
朱亚瑾教授提出，沙库巴曲缬沙坦凭借独特机制和丰富的降压证据，已获得《亚洲动态血压监测专家共识》和《ISH国际高血压实践指南》的肯定，未来有可能打破既往高血压治疗中以RAAS抑制剂、钙拮抗剂、利尿剂等药物为主的治疗理念。
循证证据累积治疗信心，
心肾双重获益获证实
李一文教授分析，心衰与肾功能障碍存在共同的致病途径，除疾病本身外，心衰治疗药物也是心衰患者发生肾功能损害的主要原因，CKD患者应合理管理心血管疾病以延缓CKD进展，而ARNI类药物便是心肾双重获益的优选：
1.CKD合并射血分数下降的心衰（HFrEF）患者使用ARNI的获益证据：
PARADIGM-HF研究：与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦降低心血管死亡、心衰住院、全因死亡以及心脏猝死风险，安全性良好；
PARADIGM-HF研究中的CKD亚组分析：对比依那普利，沙库巴曲缬沙坦显著降低患者心肾事件和死亡风险，延缓GFR下降率；
台湾真实世界研究：沙库巴曲缬沙坦显著降低心血管死亡/心衰住院风险34%，降低主要终点风险；
意大利真实世界研究：沙库巴曲缬沙坦显著改善GFR（合并CKD的患者较非CKD患者改善更明显），同时可显著改善左心室射血分数（LVEF）并降低血压。
2、CKD合并射血分数未下降的心衰（HFpEF）患者使用ARNI的获益证据：
PARAMOUNT研究事后分析：治疗36周后，与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组GFR和血清肌酐水平得到显著改善，总体安全性良好；
PARAGON-HF研究：与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组心衰住院和心血管死亡事件风险降低13%，GFR下降速度延缓。无论基线GFR如何，沙库巴曲缬沙坦均显示出肾脏获益（基线GFR较低患者的心血管获益似乎更明显）。
3、CKD患者使用ARNI的获益证据：
UKHARP-III研究：经过12个月治疗，沙库巴曲缬沙坦对肾功能和白蛋白尿的作用与厄贝沙坦相似，但沙库巴曲缬沙坦能进一步降低血压和心血管风险的生物标志物（肌钙蛋白I和NT-proBNP）水平；
日本CKD合并高血压病（HTN）研究：沙库巴曲缬沙坦治疗1周即可降低平均坐位收缩压（msSBP）和平均坐位舒张压（msDBP），第8周时降幅更显著，且治疗效果持久。治疗前后患者血钾水平无明显变化。
图4：多项研究证实沙库巴曲缬沙坦心肾双重获益
病例分享
石柳平教授带来一则CKD合并心衰病例分享。
基本信息：患者女，67岁。
主诉：维持性血液透析5年，心慌胸闷2月余。
简要病史：患者慢性肾炎病史30年，未规律治疗，高血压病史10年，最高/mmHg，控制不佳，5年前进展为CKD5期，开始时，维持性每周3次血透治疗，近2月来心慌、胸闷、血压升高、下肢凹陷性浮肿，透析不耐受。
辅助检查：血压/95mmHg，尿素20.7mmol/L，肌酐.0umol/L，钾7.8mmol/L，钠mmol/L，无机磷1.89mmol/L，镁1.10mmol/L，总钙2.77mmol/L，BNPpg/ml。心超示左房增大、左室增大、左室舒张功能减退、轻度肺动脉高压伴三尖瓣反流、二尖瓣中度反流，EF40%。肺部CT示双飞少许炎症，心包、双侧胸腔少量积液，心影增大。
初步诊断：CKD5期（肾性贫血、血液透析、肾性高血压）、心功能不全（NYHA分级III级）。
治疗方案：初始予以托拉塞米10mgqd、硝苯地平30mgbid、琥珀酸美托洛尔47.5mgqd、缬沙坦80mgqd、依那普利10mgqd、可乐定ugtid，后调整为停用依那普利和缬沙坦，加用沙库巴曲缬沙坦50mgbid，余同前。
石柳平教授介绍，该患者存在透析不耐受的问题，调整方案时，选择加用沙库巴曲缬沙坦，经治疗后患者血压逐渐下降，症状缓解且逐渐适应后，为进一步降压将沙库巴曲缬沙坦滴定至mgbid、mgbid，治疗2月后复查心超EF升至52%，体重由50Kg降至48Kg，BNP降至pg/ml。
图5：治疗后患者血压逐步下降
讨论环节
吴小金教授提出，心衰是血液透析患者治疗过程中经常遇到的难题，沙库巴曲缬沙坦能够保护心肾、一举多得，是基层医生管理此类患者的有力武器。周学世教授也认为，合并心衰的CKD患者长期存在心衰诱因，因此在使用沙库巴曲缬沙坦后血压及心功能得到有效改善，应长期坚持使用，以获得逆转心室重构的获益。
徐华庆教授指出，CKD患者偶有低血压情况，对于此类患者，使用沙库巴曲缬沙坦时可采用小剂量起始，并逐渐加量的做法。林浩教授则认为，虽然基层医生在ESRD患者中使用沙库巴曲缬沙坦的经验不足，但从累积循证证据看来，遇到难治性高血压等情况下可尝试使用该方案。
徐小俊教授分析，内啡肽酶底物众多，在历经一代、二代药物研发疗效和安全性考验后，沙库巴曲缬沙坦能够抑制RAAS，协同增加缬沙坦的作用，其利钠利尿作用并非全是增加BNP的功劳，因此无尿血液透析患者也可使用沙库巴曲缬沙坦。郭玉文教授提出，基层医生使用沙库巴曲缬沙坦过程中感受到了其显著的降压疗效，对遇到高血压问题较多的肾内科医生而言是个好帮手。
韩飞教授总结，本次会议真正将“肾在县”项目落实到基层医疗机构，除讨论抗心衰和降压前沿治疗手段和证据之外，还交流了CKD患者管理经验和治疗理念。为了做好CKD患者健康的守门人，肾病领域应多开展此类活动，医院帮助基层医疗机构提升管理水平，惠及更广大的基层患者。
END合作-
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