病例作者：医院消化一科王育生、杨荣
点评专家：医院臧爱民
中医院屈涛
年美国临床肿瘤学（ASCO）上，公布了一项在微卫星稳定（MSS）型晚期结直肠癌及胃癌中，应用小分子多靶点多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂治疗研究的初期数据（REGNIVO研究）。研究结果表明，二者联合在明显提高治疗有效率的同时，患者无进展生存期（PFS）也有明显提高。
在年初落下帷幕的ASCOGI中，REGNIVO研究再添新喜，长期随访数据进一步证实二者联合为MSS型晚期结直肠癌及胃癌患者带来了明确的生存获益。那么，该方案在真实世界中表现如何？“瑞意前行，见证例量病例征集项目”特精选临床诊疗实例，并邀请相关专家进行点评，以期明确基于REGNIVO研究，MSS型晚期结直肠癌患者的优化管理策略。
病例概况1基本情况：
患者男，62岁，年2月8日被诊断为直肠癌。医院行直肠癌根治术+横结肠双腔造瘘术。
术后病理提示为直肠中分化腺癌(溃疡型,大小4*4*1.7cm),部分为粘液腺癌,侵透肌层达浆膜下脂肪组织,可见脉管内癌栓；上下断端及环周切缘未见癌；淋巴结可见癌转移(肠周4/15,并见癌结节一枚,肠系膜下血管根部淋巴结0/2、0/1、0/2；肠系膜下血管干部淋巴结0/1、0/1)。免疫组化：MLH1(+)、MSH(+)、MSH6(+)、PMS2(+)。分子病理检测报告提示，KRAS基因未检测到外显子2、3、4突变；NRAS基因未检测到外显子2、3、4突变；PIK3CA基因检测未检测到突变；BRAF基因未检测到VE突变。
既往史：年曾醒右侧腹股沟疝修补术。
过敏史：对羊肉、辣椒、海鲜过敏；青霉素过敏。
家族史：（-）
2术后诊治经过：
年3月至年8月，应用XELOX方案辅助化疗8周期。年8月CT检查提示肝转移、大量腹水、考虑腹膜转移。
年8月至年12月，应用“伊利替康+雷替曲塞+贝伐单抗”治疗6周期。年12月查CT提示双肺转移。
年12月27日至年9月，口服瑞戈非尼进行治疗，药物初始剂量为mg口服1次/日，D1-21，Q4W。用药一周后患者出现双手指关节僵硬伴有疼痛，判断为不能耐受，遂调整用药剂量80mg/次口服1次/日，D1-21，Q4W。患者耐受性较好，两疗程后复查CT腹水消失，肝脏转移结节缩小，肺部结节稳定。年9月CT检查提示，患者肝肺转移灶增大、增多。
年9月至12月，应用瑞戈非尼mg+帕博利珠单抗mg2周期、瑞戈非尼mg+卡瑞利珠单抗mg4周期。年12月底复查CT提示，双肺结节增大，左侧髂血管旁多发淋巴结增大。
年1月至今，应用西妥昔单抗+伊利替康4周期。
3辅助检查：
（1）肿瘤标志物/甲功能：
日期
CEA(ug/L)
CA(U/ml)
CA(U/ml)
.9
6.5
23.85
.11.4
6.54
17.58
.12.27
8.69
27.42
18.44
（2）影像学检查
年8月13日胸腹盆CT提示，双肺陈旧病变，双侧胸腔少量积液，胆囊结石，直肠术后改变，右侧腹部造瘘术后，肝转移瘤可能，腹盆腔大量积液，腹膜转移可能。皮下水肿，睾丸鞘膜积液。
年12月25日胸腹盆CT显示，直肠术后改变，吻合口通畅，未见明确软组织肿物，右下腹造瘘后，盆腔积液较前增多，腹盆腔脂肪间隙密度增高，考虑转移；肝顶可见两处结节，内部呈稍低密度，边缘高密度，大小及形态同前相仿，考虑恶性。胆囊结石。右肺下叶结节，约0.4cm，同前相仿。
年3月27日胸腹盆CT显示，直肠术后改变，吻合口通畅，壁略厚，与前方精囊腺分界不清，肝顶可见两处结节，内部成稍低密度，边缘高密度，大者约2.1*1.6cm，大小及形态同前相仿。右肺中叶结节，约0.4cm，倾向转移。
年9月17日CT结果如下，肝顶两处结节，内部呈稍低密度，边缘高密度，大者约2.0*1.3cm，左髂区血管区见多个淋巴结，大者短径约1.3cm，考虑转移。双肺及胸膜见多发结节及类结节影，大部分较前增大，部分大致同前，现较大者位于左肺下叶，大小约1.5*1.4cm，倾向转移。
年11月10日胸腹部增强CT提示患者直肠癌术后，右下腹见造口影,造瘘口旁结肠壁稍增厚最厚约0.8cm；直肠吻合口处见线样致密影，壁未见明显增厚，左侧髂血管旁见多发肿大淋巴结，较大者约1.9*1.4cm，强化不均；肝脏大小形态未见异常,表面光滑，各叶比例适中,肝右叶近膈顶处见类圆形低密度结节影,边缘见片状钙化影,较大者约1.8*1.5cm,呈轻度强化。胆囊不大,内可见钙化结节影。双肺可见散在软组织密度结节影,边界不清,部分内见气体影，较大者位于左肺下叶，大小约2.3*2.0cm，右肺中叶及左肺下叶见索条影。
年12月30日胸腹部CT检查：双肺可见散在软组织密度结节影,边界不清,部分内见气体影，较大者位于左肺下叶,大小约2.3*2.5cm，右肺中叶及左肺下叶见索条影。心包腔少量液性密度影。胸2椎体左侧椎弓根见斑片样高密度。肝右叶近膈顶处见多发类圆形低密度结节影,边缘见片状钙化影，较大者约2.1*1.5cm，呈轻度强化。右下腹见造口影,造瘘口旁结肠壁稍增厚最厚约0.9cm，增强粘膜面强化明显；左侧髂血管旁见多发肿大淋巴结，较大者约2.1*2.0cm,强化不均边缘毛糙，与左侧盆壁分界不清；
诊断意见：直肠癌术后改变，较年11月10日CT，双肺多发结节略增大，左侧髂血管旁多发淋巴结略增大，余未见明显变化。
5临床思辨：
综上可见，瑞戈非尼单药三线治疗该晚期直肠癌效果好，PFS1为9月，进展后与PD-1抑制剂联合治疗继续有效，PFS2为3月，患者治疗情况符合REGONIVO研究结果。
另外，该患者KRAS、NRAS、BRAF均为野生型，在辅助治疗出现进展后，靶向药物选用存在选择，可以进行讨论。治疗过程中，基于REVERCE研究，先用瑞戈非尼、后用西妥昔单抗。而西妥昔单抗在后线联合伊利替康方案，逆转了前线伊利替康耐药问题。
瑞戈非尼单药使用后联合免疫治疗，逆转瑞戈非尼耐药相关问题，值得进一步研究和探讨。此外，在多线化疗耐药后，瑞戈非尼逆转了患者疾病快速进展趋势。
专家点评专家简介本例患者系直肠癌根治术+横结肠双腔造瘘术，术后病理提示直肠中分化腺癌。另根据患者所用术式，应为低位直肠癌，分期T3N2M0Ⅲb期。根据病史及治疗经过，该患者术前应进行多学科MDT讨论，给予新辅助化放疗，使局部病灶降期，并了解药敏情况，再进一步指导术后化疗。且根据患者术后病理结果及分期，患者应该进行术后局部放疗。
根据当前分享，患者术后化疗遵循了NCCN及CSCO指南，用药较规范。遗憾的是，患者存在原发耐药情况，每个治疗周期的PFS都比较短。三线瑞戈非尼疗效较好，PFS1为9月，进展后与PD-1抑制剂联合治疗继续有效，PFS2为3月，这一情况也符合REGONIVO研究结果。
此外，本例患者病理免疫组化提示，MLH1(+)、MSH(+)、MSH6(+)，单用免疫治疗获益应不大。ASCOGI报告的一阶段REGONIVO研究中，瑞戈非尼80mg/d联合纳武利尤单抗显示出可控的安全性，且加强了对晚期结直肠癌的抗肿瘤活性，客观有效率（ORR）达36%。在长期随访中，发现瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的抗肿瘤活性在提高。基于上述结果，目前一项针对MSS型结直肠癌的随机研究正在规划中，其结果令我们期待。
rwr
该患者术后病理分期为T3N2M0IIIb期直肠癌患者，KRAS、NRAS野生型、MSS型、BRAF野生型。根据NCCN治疗指南，IIIb期患者应考虑行术前新辅助化疗或同步放化疗。但很多患者对新辅助治疗不是很理解，一部分患者要求积极手术，担心术前新辅助治疗耽误手术时机。该患者术后一二三线基本上遵循了NCCN治疗指南用药进行化疗，但有一点缺憾就是没有局部进行放疗。
患者在半年的辅助化疗结束后即出现了肝转移、腹膜转移，提示肿瘤恶性度较高，前期辅助化疗失败。更换一线治疗伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗6周期后病情进一步进展出现肺转移后，考虑到辅助化疗奥沙利铂+卡培他滨治疗失败，二线治疗应用靶向药物瑞戈非尼，在调整剂量后，患者耐受性好，疾病控制时间达9个月后再次出现进展。根据去年ASCO报道的REGNIVO研究结果，给予患者给予瑞戈非尼+免疫治疗4周期。值得注意的是，REGNIVO研究还需要更大样本量和亚组分析的探讨，期待该方案为更多MSS肠癌患者带来希望。
总体而言，该患者属于对化疗耐药的难治性肿瘤，靶向药物瑞戈非尼在整个治疗中使患者获得了9个月的PFS，显示出抗血管药物在难治性肠癌中的较好疗效。后续治疗建议患者参加新药临床研究，尤其是靶向药物和免疫治疗方面临床试验或对延长患者生存有一定帮助。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇