原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）是少见非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，主要发生于AYAs。临床工作中有许多PMBCL相关问题丞待解决，包括:（1）最佳一线化学免疫治疗方案？（2）何时应当RT治疗？（3）PET可否用于风险分层并指导治疗？（4）新药对PMBCL的治疗作用？美国Roth教授在BLOOD杂志发文，以2份病例阐述PMBCL临床工作中存在的主要问题，讨论在这些情况下的治疗以及对该病生物学特点的理解。
既往认为PMBCL是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的亚型，现在认为PMBCL是独立分型，具有不同临床和生物学特征。PMBCL的诊断颇具挑战，因其组织病理学特征与结节硬化型霍奇金淋巴瘤有交叉，恶性细胞表达B细胞标志（CD19、CD20、CD22和CD79a），不表达表面免疫球蛋白，CD30弱表达（结节硬化型霍奇金淋巴瘤强表达），CD15阴性，B细胞转录因子多阳性，包括AX5、OCT2、BCL6和BOB1。
PMBCL典型表现为大的纵隔肿物，局部浸润肺、胸壁、胸膜或心包很常见，患者以女性为主。从生物学角度而言，PMBCL与经典型霍奇金淋巴瘤有许多相似之处，包括JAK-STAT和NF-κB结构性活化（图1）。PMBCL还表现为免疫逃逸，可能是MHCI和II下调以及程序化T细胞死亡配体（PDL）上调的结果。
图1
PMBCL目前缺少最佳标准治疗。许多化疗方案都作为一线方案进行过研究，但对最佳方案尚无共识。此外，放疗（RT）的应用变化也很大，虽然历史上很多治疗中包括巩固性放疗，但减少年轻女性RT暴露所致长期*性非常有必要。
病例1
18岁女性，后背痛1个月，发热伴进行性呼吸困难2周，乳酸脱氢酶IU/L，胸片示纵隔增宽，CT见前纵隔有一12.1×7.4cm肿物，紧邻主动弓、肺动脉和上腔静脉，有压迫表现，肺内可见几个1cm小结节，心包少量积液，胸腔中等量积液。
肿物活检、流式细胞术检测显示异常B细胞以及CD19+、CD20+、CD5?、CD10?和表面免疫球蛋白-；镜下见不典型中大淋巴样细胞弥漫性增殖，表达CD20、BCL6、BCL2、MUM1、CD23（部分）和CD30（弱），不表达CD3、CD10和CD15，Ki67～90%。结合临床表现，符合PMBCL诊断。进一步PET见纵隔肿物SUV20.4，肺结节SUV3.0-5.4，横膈下未见异常，骨髓和脑脊液检测阴性。
PMBCL的最佳一线治疗
目前仍缺少PMBCL的前瞻性研究。在儿科和成人患者中，大部分数据支持外推使用DLBCL（成人）或伯基特淋巴瘤（BL，儿科）的临床治疗。
成人治疗
多数中心采用利妥昔单抗联合含蒽环类的方案，在美国CHOP和R-CHOP曾是PMBCL标准治疗，欧洲中心更多采用剂量-密度V/MACOP-B方案，多数患者在二种方案治疗后均需巩固性放疗。
利妥昔单抗时代之前，回顾性研究显示V/MACOP-B方案优于CHOP，但CHOP加入利妥昔单抗后这一优势减弱。既往研究显示，R-CHOP疗效优于CHOP，但利妥昔单抗与V/MACOP-B联合治疗的获益仍不明确。BCCA的回顾性研究比较了V/MACOP-B、CHOP样和R-CHOP治疗的5年总生存（OS），分别为87%、71%和82%，与之前结论一致，即V/MACOP-B优于CHOP，与R-CHOP无显著差异。总之，R-CHOP和（R-）V/MACOP-B对多数PMBCL有较好疗效，但需与放疗联合应用。
近期采用剂量-密度治疗，不加用放疗，以减少放疗损害，对AYA尤其有益，可减少迟发*性风险，如乳腺癌、心血管疾病等。NCI开展的DA-EPOCH-R治疗PMBCL，不加用放疗，5年EFS达93%。Roth教授的多中心回顾性研究显示，DA-EPOCH-R治疗成人和儿童PMBCL，3年EFS达87%，其中15%的患者接受了巩固性放疗。根据DA-EPOCH-R的良好结果，美国多个医学中心将其作为PMBCL标准治疗，但仍需前瞻性研究加以证实。
儿科治疗
之前儿科BL、DLBCL和PMBCL多采用相同方案治疗，包括剂量-强度多药化疗和鞘内化疗预防中枢神经系统（CNS）疾病，通常不包括放疗。儿科临床研究中，PMBCL结果通常差于BL和DLBCL，与成人患者结果相似，BFM小组、FAB/LMB96研究中PMBCL5年EFS达66%-70%，而DLBCL为85%。成人DA-EPOCH-R治疗结果非常好，因此儿童研究中也采用该方案治疗，但2年EFS只有69%。Roth教授的回顾性研究显示，DA-EPOCH-R方案的3年EFS达81%。结果的不一致性使得儿童PMBCL一线治疗标准尚未统一，比如美国多采用DA-EPOCH-R，欧洲则采用FAB/LMB方案±利妥昔单抗。
Roth教授如何治疗新诊断的PMBCL：病例1讨论
该患者PMBCL表现典型，纵隔巨大肿物、胸腔和心包积液，肺转移。风险因素包括乳酸脱氢酶＞2倍上限，纵隔肿瘤＞10cm、进展期。无骨髓或中枢神经系统受累也是典型PMBCL表现。由于压迫大血管并有心包和胸腔积液，患者需尽快治疗，因属于AYA（15-39岁），可按成人或儿科方案治疗。
初始治疗DA-EPOCH-R方案，该方案在成人有很好的疾病控制，多数患者无需使用RT，但儿科患者疗效略差。虽然DA-EPOCH-R方案避免了RT，但由于累积蒽环类药物导致长期心脏*性，因此应将方案中的阿霉素总量限制在mg/m2。该方案的其它*性主要是依托泊苷继发恶性肿瘤，环磷酰胺致性腺功能受损。
病例1继续
DA-EPOCH-R治疗第1周期出现上肢深静脉血栓，给予依诺肝素，2周期后发生中性粒细胞减少性发热。总计治疗6周期，第6周期结束后6周，PET/CT见纵隔肿物6.3×1.7cm，SUV4.0（肝脏SUV3.5），肺结节消失，Deauville评分4。患者是否需要进一步治疗？
PMBCL巩固性放疗的作用
PMBCL对RT敏感，巩固性RT可使化疗后部分缓解（PR）转为完全缓解（CR），然RT对所有患者的作用，尤其是对化疗反应良好患者的作用仍不清楚。回顾性研究显示，化疗后RT较单纯化疗可改善OS，但BCCA回顾性研究则显示无论PFS还是OS均无改善。最近研究显示，剂量-强度化疗不加RT也可使3年PFS达88%，DA-EPOCH-R方案治疗中多数患者也不需要RT。
PET是否可指导RT治疗？
PMBCL免疫化学治疗结束后常规FDG-PET检查评估缓解状态，阴性定义为摄取值≤肝脏摄取值（Deauville1-3），治疗结束（EOT）时PET阴性者结果较好。IELSG-26研究中，EOTPET阴性和阳性患者5年PFS分别为99%和68%，但研究中大部分患者接受了RT治疗。DA-EPOCH-R研究中，EOTPET也有预测作用，但仅为轻度改善，该研究还显示EOTPET阴性预测值%，阳性预测值只有17%，Roth教授的回顾性研究显示了类似结果，可能是治疗后纵隔组织炎症反应导致高的假阳性率。
近期有研究探讨了采用PET是否帮助鉴别可安全省略RT治疗的患者。BCCA报道，阳性EOTPET接受巩固性RT，阴性不再继续治疗，5年疾病进展率（TTP）达83%，该结果与R-CHOP+RT历史对照相似。IELSG正在进行随机3期研究评估RT在PET阴性患者中的作用。需要注意的是，在评估PET对PMBCL的预测作用时，参数除了Deauville评分之外，还应包括总病变糖酵解、代谢性肿瘤容积和代谢性异质性等。
Roth教授如何处理化学免疫治疗结束后PET阳性疾病：病例1继续
EOTPET阳性患者的最佳治疗仍不清楚，医师需平衡最佳疗效与长期*性。本例患者Deauville4，DA-EPOCH-R结束后最大SUV4.0，此类患者后续治疗变化很大。Roth教授予以紧密随访，于6-8周时重复PET检查，若病变增大或仍有FDG摄取，考虑重新活检明确是否原发耐药；若病变改善或无变化，继续随访。此模式治疗选择根据NCI研究结果，该研究显示Deauville4通常是炎症而非难治性疾病。
病例1随访
DA-EPOCH-R结束后患者未继续治疗，8周后复检PET证实纵隔肿物大小无变化，SUV由4.0降至3.2。Roth教授在患者无临床变化时未再重复PET/CT检查。患者现脱离治疗20个月，仍保持CR。
病例2
20岁女性，因咳嗽3周，左（L）胸壁肿块1周就诊。PET/CT见前纵隔肿物12.6×10.0cm，SUV23.8，L锁骨下和L胸肌下淋巴结1.8-2.3cm，SUV4.2-17.3，纵隔肿物活检诊断PMBCL，6周期DA-EPOCH-R治疗，EOTPET见肿物减少至7.8×5.0cm，SUV2.1，肿大淋巴结消失，未行RT。4个月后发热咳嗽，PET/CT见纵隔肿物增大到9.4×6.3cm，SUV12.7，双肺多个结节，最大1.5cm，SUV3.0-6.2，胰头病变SUV5.1，活检证实纵隔肿物为复发/难治PMBCL。
如何治疗复发/难治PMBCL
复发/难治PMBCL典型表现为复发时间早，中位进展时间8个月，大部分发生于治疗期间或完成治疗12个月内。复发时，疾病可转移至纵隔外，如肝、胰腺、肾和中枢神经系统（CNS）。既往未接受过RT且病变局限于纵隔时，单独RT有可能治愈；其他复发/难治疾病的治疗通常是高剂量化疗±RT后自体干细胞移植（auto-SCT）。
二线治疗方案与DLBCL相似，包括R-ICE、R-DHAP等。复发/难治疾病对化疗可能耐药，此时预后很差。化疗敏感者可接受auto-SCT，结果较好，与复发/难治DLBCL相似。一项日本回顾性分析，44例复发/难治PMCBL接受高剂量治疗和auto-SCT，4年PFS61%。预测结果最重要因素是auto-SCT前疾病对化疗的反应性。由于复发/难治疾病对化疗反应不一，因此需要新的药物治疗以取得更好结果。
靶向治疗在PMBCL中的作用
PMBCL具有多种分子学改变，可能适合靶向治疗，包括针对细胞表面标志、细胞异常信号和程序化死亡配体的治疗。PMBCL表达CD30，已有研究评估抗CD30藕合物brentuximabvedotin是否适合治疗复发/难治PMBCL，但首批15例患者总治疗反应率（ORR）只有13%，因有效性差研究被停止。
程序化T细胞死亡配体（PDL）位点9p24.1的基因组改变可导致PD-L1/2扩增和过度表达，在PMBCL很常见。帕博利珠单抗是人源化单克隆抗体，与PD-1结合，阻止PD-1和PD-1配体相互作用。一项1b期研究评估了帕博利珠单抗治疗复发/难治PMBCL的作用，17例患者ORR41%，其中2例CR，5例PR，81%患者靶病灶缩小。2期研究的间期分析显示，ORR41%，4例CR，8例PR。目前也正在研究其它免疫检查点抑制剂治疗B细胞淋巴瘤的疗效，包括PMBCL。
PMBCL的9p24结构性变化导致JAK/STAT信号异常调节，PMBCL很可能依赖JAK/STAT，临床前模型证据也支持这一假说，但JAK抑制剂芦可替尼和JAK2/FLT3抑制剂SB治疗PMBCL，几乎没有病例得出明确结论。
T细胞遗传学修饰表达抗CD19嵌合抗原受体（CAR）证实对CD19+B细胞淋巴瘤有活性，有望成为PMBCL治疗手段。相关研究中，很多PMBCL病例获CR，最终需多中心研究结果确认CD19CAR-T治疗PMBCL的作用。
Roth教授如何治疗复发PMBCL：病例2讨论
病例2完成治疗后很快复发，表现为弥散性疾病，这在复发/难治PMBCL很常见，因预后差需积极治疗。Roth教授对待这类患者将给予高剂量治疗诱导缓解后行auto-SCT。本例患者初始治疗未接受RT，因此auto-SCT前后可考虑RT。该患者接受R-ICE作为二线诱导治疗，其它治疗也是合理的，对二线治疗无反应者优先考虑加入免疫检查点抑制剂或CD19CAR-T治疗临床研究，因其前期结果很好。
病例2随访
该患者接受2周期R-ICE治疗，纵隔疾病进展，接受2周期利妥昔单抗+吉西他滨+长春瑞滨+阿霉素治疗，PET/CT显示PR，纵隔肿物8.3×5.2cm，SUV7.9，胰腺病变缓解。经BEAM预处理后行auto-SCT，auto-SCT后纵隔接受40GyRT，PET/CT证实CR。现治疗后9个月，持续CR。
结语
由于独特临床和生物学特征，PMBCL需要不同于其它B-NHL的治疗。虽然不同中心采用不同治疗，但存在一些共同问题：治疗完成时，FDG-PET评估治疗反应，解读结果时需警惕假阳性；RT可能有助于巩固缓解，但并不适用于所有患者，尤其是采用强方案治疗时，如DA-EPOCH-R；确立一线治疗方案时，强方案如DA-EPOCH-R，必需权衡其与RT的潜在*性；原发耐药或复发疾病，预后差，高剂量治疗后auto-SCT是标准治疗，但许多患者耐药；既往未RT且病变局限于纵隔者可能适合RT，但该治疗并未与联合治疗比较；新药可能会使难治性疾病获益，并最终成为一线治疗改善治疗反应率；PMBCL主要发生于AYA，儿科与成人研究的合作有助于改善这种少见NHL的治疗结果。
参考文献