6年前患者行右乳癌改良根治术，术中见肿物为1x0.5x0.5cm，术后病理为浸润性导管癌II级，淋巴结转移35/35,ER(1%+)、PR(15%+)、HER-2(2+)、Ki67(30%+),FISH提示HER-2基因扩增。术后诊断为pT1N3M0IIIC期。术后辅助化疗+靶向+放疗，口服来曲唑内分泌治疗。常规复查彩超提示肝转移。
问题：如何进行下一步治疗?
影像科专家点评：影像学检查是乳腺癌肝转移最常用最有效的检查方法。超声检查对诊断肝转移瘤具有较高的价值。
肝胆外科专家点评：乳腺癌肝转移治疗的效果欠佳，对于无其他部位转移，而肝转移病灶较局限者，转移肿瘤切除是目前治疗效果较好的治疗措施，可能会使患者得到生存获益。对可手术切除的肝脏转移瘤，无论是行扩大切除、肝右叶切除或区段切除术，手术治疗的效果均明显优于非手术治疗。
乳腺内科专家点评：影像学检查及病史提示患者肝内病灶为乳腺癌转移，无手术指征，内科治疗方案的选择需要综合考虑患者的病理类型和既往治疗反应。因患者术后病理提示HR阴性HER-2阳性，在应用曲妥珠单抗半年内出现疾病进展，属于曲妥珠单抗原发耐药，可选择的方案有T-DM1、拉帕替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合拉帕替尼等。
后续治疗：应用拉帕替尼联合卡培他滨治疗共16个月，最佳疗效为CR。复查发现对侧腋下淋巴结转移、大量胸腔积液、肝内疾病进展及胆道受侵疗效PD,出组临床试验c再次活检取病理提示：左腋下淋巴结转移ER(-)、PR(-)、HER-2(-)。
问题：如何进行下一步治疗？
病理科专家点评:ASCO/CAP和美国病理学家协会建议，复发/转移乳腺癌患者应尽量行转移灶再次活检，同时做免疫组化检测，明确转移灶病理类型、激素受体及HER-2状态。多项回顾性研究提示，患者转移灶的病理类型、激素受体及HER-2状态与乳腺原发灶可能有所不同，且不同转移灶之间亦可能有差异。这可能受肿瘤异质性等多种因素的影响，具体机制尚不明确,同时受限医院检测条件差异。
肝胆外科专家点评：患者多发肝转移及胆道受侵，伴有梗阻症状，癌肿已进展至晚期，累及肝门部的重要结构，外科手术已无法实施根治，胆道支架成形术通过微创的方法可以解除胆道梗阻，改善黄疸等临床症状，防止梗阻性黄疸导致的肝衰竭。
乳腺内科专家点评:患者既往辅助应用曲妥珠单抗半年出现病情进展，晚期一线拉帕替尼联合卡培他滨16个月后病情进展，目前存在内脏危象，可耐受全身化疗,首选单药化疗。
经验教训
曲妥珠单抗原发耐药的HER-2阳性乳腺癌患者更换抗HER-2治疗药物更佳转移灶再活检，可全面解析肿瘤异质性，优化后续治疗方案。
1.如何判定HER-2耐药
曲妥珠单抗原发与继发耐药在临床治疗中并无统一、明确的定义。对于曲妥珠单抗辅助治疗后进展的患者,HERMINE研究表明，晚期一线继续使用曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗仍可以获得更长生存期和较低的毒性。
总结了大量临床数据后将曲妥珠单抗治疗耐药定义：原发耐药为患者接受曲妥珠单抗初始治疗12周出现疾病进展；继发耐药为患者接受曲妥珠单抗初始治疗疾病得到控制，在治疗过程中＞12周再次评效出现疾病进展。
2.HER-2阳性乳腺癌抗HER-2耐药后的治疗策略
对于曲妥珠单抗治疗后，疾病进展的患者，接下来的治疗，可选择的策略有:①继续应用曲妥珠单抗，更换化疗药物;②拉帕替尼+卡培他滨优于卡培他滨单药；对于不能耐受化疗的患者，可选择拉帕替尼+曲妥珠单抗；③依维莫司对于既往使用过曲妥珠单抗、HR-、无内脏转移的患者可能获益;④阿法替尼对比曲妥珠单抗，PFS相似，但QS短于曲妥珠单抗组；⑤T-DM1单药疗效优于拉帕替尼+卡培他滨。
3.乳腺癌原发灶与转移灶之间激素受体和HER-2表达的差异
对于乳腺癌患者来说，激素受体状态和HER-2受体代表肿瘤的特征，并且决定了肿瘤的治疗策略。乳腺癌一旦发生转移，其转移灶的ER、PR、HER.2和Ki67的表达呈现出一定的差异性,这些会直接影响患者治疗方法的选择和预后的判断。
①肿瘤本身的异质性和生物学特定：肿瘤内在的生物学特性及异质性可能是促使乳腺的相关受体发生转化的内在原因，而且乳腺癌是一种具有高度异质性的肿瘤，同一乳腺癌肿瘤组织不同部位的取材也可能影响ER、PR和HER.2表达的判断，甚至导致结果由阳性转变为阴性件
②抗肿瘤治疗的影响：关于乳腺癌组织受体表达变化是否受既往治疗的影响尚有争议，Curtit等冋认为，ER在原发灶与转移灶的不同可能与蔥环类为基础的化疗药物相关。HER-2的改变与以紫杉类为基础的化疗无关，HER-2的不一致性可能与应用曲妥珠单抗治疗有关，差异有统计学意义。
③检测方法的影响：许多研究指出，检测及评估的差异（如包括组织处理、不同的评分和检测标准），原发灶与转移灶检测时间的不同，样本误差，受体检验的准确性及可重复性有限等因素可能导致原发灶与转移灶之间标志物发生改变。