一个晚期肺腺癌患者，先是接受化疗和贝伐单抗治疗，随后又接受了吉非替尼和NKT细胞输注治疗。奇迹发生了：患者获得了手术机会，肿瘤降期，实现了长期生存。今天癌度给大家详细介绍下这个案例1的治疗历程。
晚期肺腺癌患者的治疗历程
年9月，一名34岁的男性因为喘息和胸闷转医院。胸部CT显示右肺门有一个22×18毫米的肿块，纵膈淋巴结肿大（最大短径16毫米），右胸腔积液（深度5.2厘米），左肺有三个小结节（图1Aa）。
在超声引导下，患者进行了经支气管针吸活检，随后进行了免疫组化检查，患者的肿瘤显示为分化不良的肺腺癌，诊断为第四期(T4N3M1a)。
第一阶段治疗：化疗和贝伐单抗
患者首先用的治疗方案是化疗和抗血管生成靶向药贝伐单抗，每三个星期为一周期，每一周期用培美曲塞1克+顺铂毫克+贝伐单抗毫克，共持续七个周期。
这个方案的效果如何呢？年2月胸部CT显示右下肺结节缩小至14×11毫米，纵膈淋巴结仍是肿大，不过最大短径减少至6毫米，右胸膜局部增厚（图1Ab）。疗效评价为部分缓解（PR），患者的喘息和胸闷症状明显改善。
第二阶段治疗：EGFR靶向药吉非替尼
在化疗期间，患者肿瘤的基因检测发现了EGFR19号外显子缺失，因此患者从年3月开始服用吉非替尼，每天一次，每次毫克。
8周后随访时，胸部CT显示右下肺结节继续缩小(14×8毫米)，纵隔内已经没有明显肿大的淋巴结，右胸膜局部增厚（图1Ac）。疗效被评价为疾病稳定（SD）。
第三阶段治疗：吉非替尼联合NKT细胞输注治疗
随后，患者参加了吉非替尼联合NKT细胞治疗的临床试验（注册号：ChiCTR-IIR-）。
年7月，经过三个细胞治疗周期（每4个星期为一个周期，每星期输注细胞两次）后，患者的PET-CT检查显示右下肺结节继续缩小（12×8mm），18F-氟脱氧葡萄糖代谢轻微增加，说明肿瘤组织可能还是活跃的（图1Ad）。重新评估疗效，依然是疾病稳定。不良事件包括1级肝功能异常。
第四阶段治疗：手术切除
年8月，患者接受了胸腔镜下的右下叶肿瘤楔形切除术。病理结果显示，肿瘤大小为12×8mm，病灶残留浸润性腺癌，右侧胸膜纤维组织增生伴玻璃体变性，无明确的恶性病变，无淋巴结转移。此时该患者肿瘤被评估为T1N0M0的IA期，也就是说，经过这一系列的治疗，患者的肿瘤从第四期降期为IA期。
第五阶段：吉非替尼联合NKT细胞输注维持治疗
年1月，由于COVID-19大流行，患者不得不停止了NKT细胞输注，但吉非替尼治疗仍在继续。此后，脑部未见转移，但在肺部发现有多个转移性小肿瘤的迹象（图1Ae）。
年3月，患者癌胚抗原水平升高了（72.0ng/ml），表明疾病正在进展。随后患者恢复了NKT细胞输注。
年6月，患者的疗效评估为疾病稳定(图1Af）。
最近一次访问是年7月，患者总体感觉良好，没有不良反应，疗效依然是疾病稳定（图1Ag）。到目前为止，患者继续接受吉非替尼联合NKT细胞输注作为维持治疗。
图1.晚期肺腺癌患者的治疗历程
从年确诊癌症至今，到现在已有五年多。患者尝试了多种疗法，终于获得了手术机会，肿瘤降期，实现了长期生存。
图2.患者肿瘤大小和血清学标志物随时间变化图
什么是NKT细胞？
说起能杀死肿瘤的细胞，比较常见的是CD8杀手T淋巴细胞。其实我们体内还有另一类细胞“杀手”，它们没有CD8杀手T细胞那么常见，但是却不容小觑，这类细胞就是NKT细胞，全名是自然杀伤性T细胞。它们同时呈现出T和NK细胞的特征，结合了两类细胞的优势：T淋巴细胞强大的特异的抗肿瘤活性和NK细胞的不受限制识别异常细胞的本事。
研究证实，NKT细胞对各种恶性肿瘤，包括白血病和实体瘤，都能发挥细胞*性。
此外，NKT细胞在体外扩增比较有效，这对于它们用于肿瘤免疫治疗中比较有用：在体外用多种细胞因子对人体血液里的淋巴细胞进行培养，筛选出能杀伤肿瘤的NKT细胞，输注进患者体内进行治疗。
NKT细胞疗法有望延迟EGFR靶向药耐药
吉非替尼是临床常使用的EGFR靶向药之一，对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者有良好的疗效。然而，获得性耐药一直是EGFR靶向药治疗的一个致命弱点。因此，研究者们一直在探索解决靶向药物耐药问题的办法，比如结合化疗、抗血管生成剂和免疫疗法。
这名患者先是接受了化疗联合贝伐单抗的治疗，然后接受吉非替尼联合NKT输注细胞的治疗，成功切除了右肺肿瘤，肿瘤降期，长期生存。这个病例提供了一个潜在的有效策略：用NKT细胞疗法，延迟EGFR靶向药获得性耐药，延长肺癌患者的生存期，并且没有出现严重的免疫相关不良事件。
该患者的治疗反应良好可能有如下原因：首先，患者对化疗和贝伐单抗的抗血管生成治疗反应良好；其次，在吉非替尼靶向治疗后，患者的肿瘤负荷下降到一个低点；更重要的是，患者体内与肿瘤相关的免疫抑制环境得到了极大的改变，因此，被输注的NKT细胞更容易保持其对肿瘤细胞的细胞*性。研究者认为尽管其机制仍不清楚，NKT细胞治疗对改善患者的病情有重要作用。
不同的治疗方法会导致不同的优势肿瘤亚克隆，所以多样化的治疗策略能为患者提供了持久的临床效益。化疗联合贝伐单抗，然后用吉非替尼联合NKT细胞进行序贯治疗，大大延缓了该患者的靶向药物耐药时间，同时增强了抗肿瘤免疫反应，为手术治疗提供了条件，取得了较好的临床效果。
希望这次的病例介绍能给大家一些启发，多了解抗癌知识，同医生咨询和商量，确定最佳的联合治疗方案！同时癌度提醒大家，细胞疗法这个市场乱象丛生，骗局很多，如果想要尝试细胞疗法，务必要注意。