作者：三叉戟烤熊
原发灶没变，新出现了脑转移，我是不是耐药了？
胸水检测是不是比血液准确？
胸腔积液增多了，可是我用胸水做基因检测什么都没查到是怎么回事？
骨转移进展了，是不是可以用血液做基因检测？
我查不出原因，所以靶向治疗耐药了是不是都没必要做基因检测？
……#基因检测#年前和假期期间，在病友群里很集中看到大家在讨论晚期肺癌耐药时的基因检测问题上遇到的一个系统问题，让我想起几年前网上流行的一个段子：
——你傻呀
——谁呀？
——你呀！
——哦，我呀~咋滴了？
——傻呀！
——哦，傻呀~谁呀？
把段子放到怀疑/确认耐药的时候，很“辛辣”地指出两个核心点：
1.谁傻了——耐药的主体是谁？
2.“我”咋了——为什么耐药了？
搞清楚耐药主体，进行针对性的基因检测，根据基因检测结果安排合理的、高有效率的治疗方案，这个原本耐药之后合理的流程，如果在耐药主体的判定方面就出了问题，很可能得到的结果无法体现基因检测的精确指导价值，反而把基因检测变成“年三十儿的凉菜”，走个过场之后还是直接盲试靶向药升代或者联合用药，还有用广泛适用性的治疗，例如化疗、小分子抗血管药，结果得出“耐药时不需要基因检测”的结论。今天我们就借着解答大家的基因检测相关问题，系统梳理一下靶向治疗耐药时的检测应该注意些什么。
（一）耐药的主体是谁？
这个问题让我想到自己上学时的经历：拿出一个历史人物或者虚构人物，首先扣上好人坏人的帽子，然后好人形象必定高大伟岸，坏人就需要猥琐不堪。
我们从小受到的教育体系影响，全盘肯定或者全盘否定一个人，而不是分析一个人做的某件事、某个决断对事情发展的影响，结果到了分析肿瘤的治疗过程中就出问题了——因为肿瘤可能存在的异质性问题，原发灶与转移灶之间、不同的转移灶之间、一个病灶的不同成分之间，可能驱动基因甚至是病理类型不同。
因此，我们在描述耐药这个问题的时候一定要说“哪个病灶耐药了”，（除了全面爆发进展）而不是说“人是不是耐药”。
（二）耐药的分类有几种？
除了我们前文提到的在晚期肺癌的靶向治疗的耐药过程中很少遇见“全面爆发进展”，大部分患者在耐药的时候，几乎不可能遇上所有病灶一起出现“向左转、齐步走”的情况，而是仅有部分病灶根据增大程度不一而出现“缓慢耐药”（增大不足20%）或某位置的某（些）病灶的彻底耐药进展（增大超过20%），还有就是原有的病灶进展或不进展同时伴有新增转移灶。
以上几种情况，除了单纯的原有病灶“缓慢耐药”，其他都需要考虑具有耐药病灶针对性的标本进行基因检测才能体现基因检测的价值。
近几天有位EGFR突变靶向治疗中的患者朋友正好遇上肺部原发灶明显的进展、胸水也有增多，但是用胸水做基因检测却什么也没有查到。
（三）怎样体现活检的针对性？
说到体现活检的针对性，我们不能绕开的是一个大家习惯性用到的标准不合理的问题。
组织＞胸水＞血液
用于基因检测的检测标本，检出率和检测标本是否体现耐药病灶的耐药特征是需要同时考虑的两个维度，不能因为需要检出率高而置针对性于不顾，在搞清楚耐药主体的前提之下，我们对耐药的病灶相关的检测标本，根据检出率和实际取得检测标本的难度与风险进行评估，来考虑用什么标本进行基因检测是最佳选择或者仅有合理的选择。
例如近一年多时间里，笔者反复遇到的患者反馈耐药时进行胸水基因检测仅有原变异类型或者原来的变异类型都不见了，这么长的时间里，上百的检测结果中，仅有三例是通过胸水基因检测查到耐药之后新增典型的驱动基因变异。
那么，遇上这类问题，我经常反问一句，你确定胸膜转移进展了吗？胸膜转移的病灶泡在胸水里，让胸水中的游离DNA高概率具有胸膜转移灶的基因变异特征。
因此，当出现胸膜转移进展而导致的胸水增加时，相比于操作较难、损伤较大的胸膜活检，胸水的基因检测可以考虑作为一个优秀的替代，但前提是有胸膜转移进展，而胸水的增加原因是多样的，并不一定代表肿瘤进展，哪怕胸水的病理化验查到的是有肿瘤细胞的恶性胸水，依然不能确定当前胸膜转移灶因为新增驱动基因而耐药。
只有在通过穿刺或置管引流，胸水减少之后“水落石出”判定胸膜转移灶新增/进展的时候，胸水作为标本的基因检测才可以有较高的概率反应耐药特征，这还是胸膜转移灶耐药的两大特征性病因之一，另一个胸膜转移灶进展的原因可能是胸水供给系统造成局部药物浓度较低，相当于泡在酒缸里（胸水）的酒*（肿瘤细胞）不需要杯子（血管），治疗上往往需要局部灌注化疗药为主。
这里还要多说一句，以上的状况和推断，基于晚期肺癌的靶向治疗耐药时，而不是最初确诊时。在肿瘤刚刚发病的时候，如果通过穿刺或置管引流获取胸水标本，在病理涂片或者离心后包埋蜡块中病理确认为恶性，进行的基因检测是可以反映肿瘤的基因变异情况而直接指导靶向治疗的。
（四）血液检测不准？
血液检测的检出率与“准确性”均不如肿瘤组织，就当前技术能力来说，这句话毋庸置疑，但在肿瘤耐药进展的某些情况下，这句话又变成了“漂亮的废话”，最典型的就是耐药后不便于进行组织活检的脑转移灶，以及部分无法穿刺活检的骨转移灶。
说到脑转移、骨转移进展，我们要先消除一个误区，不是在耐药时脑转移做了放疗、骨转移做了放疗、骨转移添加了双膦酸盐或地舒单抗，治疗上就万事大吉了，耐药的问题就解决了，有效时间就被延长了。
还是回到我们最初那个原理：谁耐药了？不是人，是肿瘤！哪个肿瘤呢？新增转移或明显进展的肿瘤！放疗把耐药的病灶根除了吗？机会很小！耐药已经发生，如何做针对性的药物调整是当务之急，局部治疗在“救场”的同时，可能从宏观上掩盖了耐药的事实，但微观角度上耐药类型的细胞确确实实存在于患者体内。至于双膦酸盐或地舒单抗对骨转移治疗的作用，我们在之前的文章里详细说过：不具有杀灭效果，而是保护骨质的辅助治疗。
回到正题，当出现新增病灶骨转移或者骨转移灶耐药进展的时候，先看骨转移灶能否活检，尤其是计划放疗或进行骨水泥治疗，更要“抢时间”取得具有耐药基因特征的组织，如果无法活检，那么只能退而求其次选择血液。
出现新增脑转移或者脑转移灶进展的时候，除非恰巧可手术或者转移灶的压迫导致不得不手术，血液作为检测标本几乎是唯一的选择，可考虑的也值得讨论和期待验证是检测时机：如果在脑转移的放疗阶段，理论上肿瘤接受放疗的坏死肿瘤细胞可能让血液中的游离DNA浓度上升，便于提高检测的检出率与“准确性”；如果在还未进行放疗的时候基因检测，甚至有机会尝试根据检测结果更换药物治疗方案，可以更好的掌控后续用药，因为肺癌脑转移的放疗有效率是很高的，在有效的放疗之后选择的药物治疗，很长一段时间无法判定药物是否有效。
当靶向治疗耐药的时候，理论上进行耐药病灶的病理活检、基因检测有助于提升下一步治疗的合理性和有效率，实际上能否做到有效，那么除了运气（任何靶向药在适应症范围内也不是百分之百有效），在基因检测的项目上使用包含肺癌九大驱动基因的二代测序（NGS），我们能做到的就是在判断耐药和检测标本选择方面尽可能做到合理，全身治疗与局部治疗相结合，精准治疗的考虑优先于广泛适用性治疗。