年，新冠疫苗对于不少企业来说，堪称一把逆天翻盘的利剑。这一年，辉瑞重返全球制药市场老大的宝座;此前一直处于亏损仍无产出的Moderna，市值甚至超过了GSK。而在中国，一家发展十四年的企业——三叶草生物，也终于在近期靠着“新冠疫苗”一路狂奔至上市。
11月5日，三叶草生物正式登陆港交所，开盘每股报价1.8港元，随后两度扬头向上，最高上涨至1.56港元。截至发稿，三叶草生物曾一度狂跌近6%，随后又拉平至1.8港元，目前市值约为亿港元。
上市前，融资五轮的三叶草生物，估值已达到60亿元，这出乎很多人的意料。然而，尽管有“新冠疫苗”的光环傍身，市场似乎并没有因此显得“热情”，其暗盘交易尽显冷清。在4日的暗盘交易中，破发跌了2.84%。
图源自三叶草生物招股书
三叶草生物成立于年，是一家处于临床试验阶段的全球性生物技术公司，致力于为传染性疾病以及癌症及自身免疫性疾病开发新型疫苗及生物治疗候选产品。新冠疫情没爆发前，其进展最快的管线是SCB-，一款用于治疗类风湿性脊椎炎（AS）的依那西普生物类似药。其余大部分都处在临床Ⅰ期前。
发展的转折点，出现在年新冠疫情爆发后。从去年起，开始投入新冠疫苗研发的三叶草生物一年内便完成两轮融资，总融资额超过4亿美元（约25亿元），投资方不乏高瓴创投、淡马锡、海松资本和奥博资本等。
此外，据其披露的招股书，三叶草生物董事会也有多位医药领域著名人士的身影，如曾为百济神州创始人之一的王晓东，任非执行董事，现任百济神州总裁吴晓滨则任独立非执行董事。关于此事，三叶草生物也在招股书写道：“该公司是在年，王晓东帮助一位朋友在成都成立的。”
如今，带领三叶草生物一路狂奔上市的新冠疫苗产品SCB-已经来到临近上市阶段，其在招股书中也丝毫不掩饰抢占市场份额的野心——“我们预期在全球范围内商业化SCB-（CpG加铝佐剂），以解决全球COVID-19疫苗短缺的问题，并抢占直至年所需约亿剂COVID-19疫苗的大部分市场份额。”只不过，这一切都得建立在疫情将一直持续的基础上。
因开发新冠疫苗，三叶草已经出现了超9亿元的年亏损。而放眼全球，SCB-年的竞争对手就多达14款，皆处于临床Ⅱ/Ⅲ期或者最后阶段；在中国，包括中国台湾，也有两款获批的该类疫苗。而抛开新冠疫苗，三叶草生物的另一款核心产品SCB-同样劲敌颇多。被喻为“新冠疫苗黑马”的三叶草生物，又能在追逐野心的道路上跑多远？
新冠疫苗即将上市，誓要抢占亿剂大市场
得益于新冠疫苗，三叶草生物在发展十余年后为人所熟知。
年2月初，三叶草生物在项目启动15天内完成了SCB-（CpG加铝佐剂）的首次S-Trimer抗原表达，并在项目启动5个月内于完成了首次人体给药。而这样的速度，使其有望成为首批通过COVAX机制在全球范围内商业化重组蛋白COVID-19疫苗的企业之一。
今年9月份，三叶草生物公布了新冠疫苗临床研究结果——联合佐剂使用的重组蛋白新冠候选疫苗SCB-(CpG/铝佐剂)在全球关键性2/期临床试验“SPECTRA”达到保护效力的主要和次要终点。
结果显示，SCB-(CpG/铝佐剂)在预防全球占主导地位的德尔塔(Delta)变异株引起的任何严重程度新冠肺炎的保护效力为79%，对Gamma变异*株的保护效力为92%，对Mu变异*株的保护效力为59%。该候选疫苗预防任何*株引起的重度和需住院治疗的新冠肺炎(COVID-19)保护效力为%、中度至重度新冠肺炎的保护效力为84%。
值得注意的是，SCB-是全球首个在既往被新冠病*感染人群中，通过随机双盲临床试验显示出能够显著降低新冠肺炎风险的新冠候选疫苗。三叶草生物预计，该疫苗最快将于今年年底前上市。
向来未有任何产品的三叶草生物，对SCB-给予了厚望。它在招股书中直言要抢占直至年所需约亿剂COVID-19疫苗的大部分市场份额。毕竟为了开发该疫苗，三叶草生物的研发开支一下从年的万元跃升至了年的2.28亿元，年亏损总额也在大幅增加。
不过，即便有辉瑞、Moderna翻盘在前，后来者想要紧随前者脚步实现发展飞跃，也早已非易事。新冠疫苗是个大市场，但也讲究先到先得。截至最后实际可行日期，辉瑞/BioNTech的一款COVID-19疫苗已获得美国FDA的全面批准。截至同日，三种疫苗已获FDA授权紧急使用，四种疫苗已获EMA附条件批准。
目前全球市场共有21款COVID-19疫苗及0款候选疫苗处于II/III期或较后阶段。其中，与SCB-同为重组蛋白亚单位新冠疫苗就有14款处于临床Ⅱ/Ⅲ期或者最后阶段；在中国，包括中国台湾，也有两款该类疫苗获批。今年上半年，智飞重组蛋白新冠疫苗实现收入约5亿元，算是佳绩。而先发且期待最高的药企Novavax，虽然新冠疫苗试验数据亮眼，却被规模量产和质量控制卡住。
图源自三叶草生物招股书
有分析人士表示，重组蛋白疫苗量产事实上并不如mRNA疫苗稳定，智飞生物的产能也只有5亿剂。但三叶草生物显然是做足了准备。其在招股书中表示公司位于浙江长兴的商业化生产基地已准备就绪，预计国家药监局、EMA及WHO将于年下半年对该基地进行GMP检查，就附条件批准履行其监管审查流程。三叶草生物透露，长兴基地每年的最高产能将有可能超过10亿剂SCB-抗原，并还能进行其他管线产品的商业化规模生产供应。
全球10组处于Ⅱ/Ⅲ期或者最后阶段的重组蛋白疫苗。图源自三叶草生物招股书
而强敌环伺下，三叶草生物同期也在抓紧拿下订单。它表示将根据与GAVI、联合国儿童基金会(UNICEF)、泛美卫生组织(PAHO)或其他潜在方之间的订单，透过COVAX机制进行采购及分配。招股书披露，三叶草生物已签立一份关于供应至多4.14亿剂疫苗的预购协议，以供COVAX机制进行全球分配。
此外，其也考虑通过与全球*府的双边磋商及供应安排于附条件批准后将SCB-（CpG加铝佐剂）商业化。后疫情期间，还可能将最高50%产能的SCB-（CpG加铝佐剂）售予COVAX机制，且计划透过与全球*府的双边磋商及供应安排出售剩余产品。不过，有关SCB-的商业队伍还在成立过程中，他们将在全球各主要国家支持疫苗的商业化工作。
而基于未来数年全球对COVID-19疫苗的需求，三叶草生物也计划开展多项临床试验，探索SCB-（CpG加铝佐剂）作为异源加强剂（即表达与主疫苗相同或重叠的抗原嵌入物不同载体或传递系统的施用），并作为SCB-（CpG加铝佐剂）的同源加强剂。
技术平台铺起管线，核心产品多劲敌
三叶草生物SCB-的研发，源自其从美国生物技术公司GenHunter授权引进的Trimer-TagTM技术平台。年，现任三叶草生物董事长兼首席科学官梁朋创办了GenHunter，并为其唯一股东。GenHunter主要从事生物医学及生命科学领域的创新技术研发。
年，三叶草生物与GenHunter订立一项许可协议，代替其先前与GenHunter在年10月签订的许可协议。根据许可协议，GenHunter授予三叶草生物有关Trimer-TagTM技术平台的相关专利及专利申请、商标及著作权下开发、制造及商业化药物产品或许可产品的排他性全球许可。
据招股书介绍，Trimer-TagTM技术平台是全球唯一一个利用人源三聚体化标签设计及开发重组、共价连接三聚体融合蛋白（三聚体标签蛋白）的三聚体化技术平台。该平台可以使任何目的蛋白三聚体化，从而靶向多种天然依赖蛋白质三聚体化功能的疾病及生物学靶点，包括数十种包膜RNA病*（如冠状病*、狂犬病、流感病*、HIV及埃博拉病*等）以及肿瘤坏死因子(TNF)超家族(TNFSF)的细胞因子。
“由于Trimer-TagTM技术平台具有很强的有效性及良好的安全性”，三叶草生物基于该平台，建立起了包括六种Trimer-TagTM亚单位候选疫苗、两种Trimer-TagTM肿瘤治疗候选产品及三种Fc融合蛋白候选产品，涵盖COVID-19、恶性腹水及强直性脊柱炎等1种适应症的产品管线。
图源自三叶草生物招股书
其中，除了新冠候选疫苗SCB-之外，三叶草生物另一款核心产品SCB-，则是一款依那西普生物类似药，用于治疗类风湿性脊椎炎。
据悉，SCB-的原研药是依那西普，商品名为恩利。作为类风湿性关节炎重磅药，恩利是由惠氏(辉瑞子公司)和安进联合开发的TNF-α抑制剂。自上市以来，该药全球销售额超过10亿美元已经10年有余。年，其全球销售额更是达到了6亿美元。
0年，恩利进入中国销售，适用于风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎。根据弗若斯特沙利文的资料，年，中国RA及AS发病总人数达到万人，预计到年将达到万人。市场广阔，中国的药企自然也想分一杯羹。眼下，中国已有三款依那西普生物类似药在售，三款正在进行BLA审核，两款正在临床试验中。这意味着，SCB-一旦上市，就要与原研及其他生物类似药竞争。
图源自三叶草生物招股书
而在三叶草生物的描述中，根据I期临床结果，SCB-有望成为率先在中国上市的即用预充式注射器剂型依那西普生物类似药，且是目前唯一一款与恩利进行生物等效性研究的在研产品。
事实上，以往所有获批的依那西普生物类似药皆为冻干粉剂，这需要在注射前由经过培训的医疗人员加水复原，而且由于目前在售的产品都是在5年颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》施行前获批，这些产品均无发布临床试验结果，证明其与恩利的生物等效性。
目前，SCB-正处于III期临床试验中，该试验于年12月启动，旨在评估SCB-对比恩利用于治疗AS的疗效、安全性及药物代谢动力学特征，预计将于年下半年完成。
此外，SCB-1亦是三叶草生物的主要产品，其适用于腔内恶性肿瘤治疗。年，全球腔内恶性肿瘤发病数达到万人，预计年将增长至00万人。而在中国，年腔内恶性肿瘤发病数达到70.79万人，预计年将增长至75.69万人。
图源自三叶草生物招股书
不过，针对该适应症，目前国内外尚无同类药物上市，且处于临床阶段的只是极少数。三叶草生物指出，SCB-1是唯一一款正在并行开发治疗恶性腹水(MA)、恶性胸腔积液(MPE)及腹膜癌(PC)的候选药物。
当下，三叶草生物正在中国及澳洲开展5项SCB-1的I期临床试验。预期将于2年上半年将SCB-1用于治疗MA的开发推进到II期临床试验。此外，其还计划启动SCB-1的其他I期临床试验，探索膀胱癌等新适应症及于2年探索联合疗法。
年亏损超9亿元，三叶草生物何以应对？
由于并无任何商业化产品，三叶草生物目前也无任何客户，其收益主要源于*府补贴及利息收入。年、年和年前四个月三叶草生物的营业收入分别为.8万元、.1万元和.1万元。
而随着研发投入的不断增加，其亏损也在逐步扩大。数据显示，年、年及截至年4月0日四个月，三叶草生物的研发开支分别为万元、2.28亿元和.7亿元。相对应的，净亏损.万元、9.1亿元和9.09亿元。对此，它在招股书中表示亏损主要源于研发开支、行*开支和可转换可赎回优先股公允价值变动。
图源自三叶草生物招股书
不过，当盈利难题摆在面前，三叶草生物似乎并不心慌，其在招股书中如此描述自己的竞争优势——Trimer-TagTM技术平台加速新一代疫苗及生物疗法的开发，在全球范围的潜在目标总体市场规模估计超过80亿美元，并为自己定下了成长为综合生物科技公司的发展目标。
为此，三叶草生物制定了不少研发及商业化策略：除了加快推进三款主要产品SCB-（CpG加铝佐剂）、SCB-1及SCB-的开发及商业化，其还准备开发二代新冠疫苗，扩充且推进疫苗及免疫肿瘤产品管线，以及物色协同合作机遇，以加快成长及提高自身价值。
而根据招股书，三叶草生物此次IPO所得款项净额，拟用于以下用途：约65%将用于核心产品及相关产品的研发、生产及商业化，包括SCB-（CpG加铝佐剂）、二代COVID-19候选疫苗、Fc融合蛋白候选产品SCB-等；约22.5%将用于管线中其他产品的研发、生产及商业化，如肿瘤治疗候选产品SCB-1、4-1BB激动剂、以及狂犬病、呼吸道合胞病*（RSV）及流感候选疫苗等；约12.5%将用作营运资金及其他一般公司用途。
回看上一个港股做新冠疫苗的公司康希诺生物，早已在去年实现了2倍涨幅。三叶草生物，又能否有机会再复制这个成功路径？