局部治疗联合EGFRTKIs在晚期耐药 [复制链接]

本文原载于国际呼吸杂志,,40(04):-.DOI:10./cma.j.issn.-X..04.

目前，肺癌的发病率在世界上及我国均高居第1位。肺腺癌已经超越鳞癌，占据肺癌患者发病率和病死率的首位，且大部分(70%)确诊时已经发展为Ⅲ～Ⅳ期的晚期患者[1]。随着生物靶向技术的发展，肺腺癌EGFR、ALK、MET以及BRAF等突变的靶向药物作为一线治疗延长了患者的生存时间[2]。但是对于靶向治疗后耐药或者无基因突变靶点的晚期肺腺癌患者，失去手术机会，放化疗远期效果欠佳，在选择合适的治疗方案上仍然面临着诸多难题。临床研究发现，耐药后如果继续使用靶向药物，可以一定程度上延缓肿瘤进展，如果骤然停药，可能造成肿瘤的爆发式生长[3]。近年肺脏介入医学不断发展，局部消融(氩氦刀、射频、微波、激光等)、靶动脉栓塞以及放射性粒子植入等技术的应用，对于延长肺腺癌患者生存、提高生活质量等，具有非常重要的现实和社会意义[4]。以氩氦刀为代表的微创冷冻消融技术，因创伤小、并发症少、消融范围清晰，尤其对于延缓癌性疼痛的显著效果而广泛应用于晚期肺癌的局部治疗[5]。本研究旨在以上背景的基础上，探索氩氦冷冻消融等局部治疗联合表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelialgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors，EGFR-TKIs)对原发性晚期肺腺癌治疗的临床疗效。

1　对象与方法

1.1　研究对象

回顾性分析年3月至年10医院收治的晚期肺腺癌患者共例。入组标准：(1)病理证实且分期为ⅢB～Ⅳ期的肺腺癌患者；(2)基因检测明确可见EGFR敏感突变靶点(exon19del；exon21LR)，EGFR-TKIs临床应用有效(评估完全缓解＋部分缓解＋疾病稳定)后进展，进展后再行基因检测TM突变阴性，无更换靶向药物指征；(3)进展后可测量转移病灶5个，无肺外转移灶，且消融治疗时及消融后均仍在口服EGFR-TKIs；(4)评估生存期至少在3个月以上，ECOG体力评分2分；(5)排除凝血异常，除外合并其他肿瘤病史。患者基本信息包括性别、年龄、吸烟史、TNM分期等。最终符合入组条件的晚期肺腺癌患者32例，其中男18例，女14例；年龄(61.7±13.8)岁，年龄范围为38～81岁；吸烟患者14例(43.8%)；TNM分期中，ⅢB期5例，Ⅳ期27例。医院伦理委员会批准(K18-13)，所有患者治疗前均签署知情同意书。

1.2　方法

1.2.1　研究流程

EGFR基因检测阳性患者常规口服吉非替尼(mg，1次/d)、厄洛替尼(mg，1次/d)及阿法替尼(40mg，1次/d)，通过CT、MRI、PET/CT和骨扫描进行影像学评估，评估标准采用NCCN指南推荐。肺内病灶进展后继续口服靶向药物，同时针对进展病灶行氩氦冷冻消融，如影像学支持为富血供肿瘤，则先行靶动脉栓塞化疗。术后监测不良反应，继续通过影像学检查监测病情变化。分析联合治疗对总生存期(overallsurvival，OS)及无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)的统计学相关影响因素。分别统计PFS1：从使用EGFR-TKIs到疾病进展时间，PFS2：从冷冻消融到疾病进展时间，OS：总生存期，OS1：冷冻消融后的生存期，统计局部治疗后的并发症情况。

1.2.2　支气管动脉栓塞

采用改良Seldinger技术穿刺右侧股动脉，置入5F动脉鞘，导入5F造影导管行双侧支气管动脉造影，必要时考虑行锁骨下动脉、胸廓内动脉、肋间动脉等查看有无其他异常血供。如果供血支气管动脉及其他异常分支出现增粗、迂曲，呈包绕性肿瘤染色，采用同轴导管法，将微导管超选至病变支气管动脉分支内，使用栓塞微球联合明胶海绵进行栓塞，栓塞完毕后再次造影确认未见异常动脉分支显示，表明栓塞为有效。

1.2.3　氩氦冷冻消融

依据胸部增强CT设计三维治疗计划，明确冷冻靶区，采用1.7mm或者2.4mm的冷冻刀头，制定单刀、2刀、3刀或者4刀的组合穿刺，CT引导下采用最优组合，局部麻醉、无菌穿刺，穿刺到位后启动冷冻治疗系统，每个循环根据病灶不同设置8～12min不等，一般单次治疗2个冷冻循环，记录冰球大小及治疗前后病灶的CT值。治疗前明确患者心肺功能，治疗全程吸氧，外接心电监护监测生命体征。复查X线胸片警惕迟发性气胸及肺内出血。术后继续规律复查局部病灶变化，测定病灶CT值及大小变化。

1.2.4　统计学分析

本文数据均采用SPSS22.0统计学软件进行处理。采用Kaplan-Meier生存曲线分析PFS和OS。采用COX回归模型，分析性别、年龄、EGFR突变类型、靶动脉栓塞、靶向治疗后进展至消融治疗时间对PFS和OS的影响。

2　结果

2.1　一般情况

入组的32例病例中，EGFR敏感突变位点外显子19缺失18例(56.3%)，外显子21突变LR13例(40.6%)，1例同时存在外显子19缺失和外显子21突变(3.1%)。20例(62.5%)患者在靶向耐药进展后于3个月内行氩氦冷冻治疗。影像学评估后，其中14例(43.8%)氩氦冷冻消融前行支气管动脉栓塞，32例患者共消融病灶38个。术后气胸5例(15.6%)，需置管引流3例(9.4%)；肺内出血3例(9.4%)，给予止血对症后均好转，未出现大咯血等严重不良反应。

2.2　预后

32例患者术后随访至年1月30日，其中死亡29例，存活3例，PFS1为(12.4±8.6)个月；PFS2为(6.7±2.9)个月；OS1为(15.5±7.6)个月；总OS为(31.5±13.5)个月。

PFS1与PFS2均和OS存在显著相关性(r＝0.、0.，P值均0.05)。靶向治疗进展后至氩氦消融的时间与患者的OS存在相关性(r＝0.，P＝0.)，但与OS1无相关性(r＝2.，P0.05)。支气管动脉栓塞联合氩氦消融治疗与并发症(气胸、肺内出血)发生风险之间无关联(χ2＝1.，P＝0.)。性别、年龄、突变类型和OS及PFS未见统计学相关性。

3　讨论

非小细胞肺癌尤其肺腺癌为多种基因类型突变组成的恶性肿瘤，随着基因检测技术的出现及广泛应用，肺腺癌进入了靶向药物个体化治疗的阶段。自年开始EGFR-TKIs吉非替尼应用于临床，先后有三代EGFR-TKIs批准上市，分别为一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达克替尼以及三代的奥西替尼、艾维替尼等。在EGFR敏感肺腺癌人群中，酪氨酸激酶抑制剂均提高了疾病客观缓解率和患者PFS。目前已经获批上市的还包括针对ALK融合基因(克唑替尼)、c-MET突变(克唑替尼、卡博替尼)、ROS1重排(克唑替尼、色瑞替尼、卡博替尼、alectinib、brigatinib)和BRAF突变(维莫非尼、达拉非尼、曲美替尼)等的靶向药物，另外包括RET突变、NTRK突变等其他基因突变靶点的药物亦在临床实验中，未来会有越来越多的靶向药物应用于临床，将极大地改善有驱动基因的肺腺癌患者的PFS及OS[2]。但目前普遍存在的耐药性、靶向药物不敏感等诸多问题成为肺腺癌尤其晚期肺腺癌治疗的难点。耐药后继续口服靶向药还是进行全身化疗一直存有争议，越来越多的文献研究支持在寡转移或者进展较慢的肿瘤患者中，继续使用靶向药物可以延长患者的生存时间[3]。进一步研究证实，靶向药物联合局部治疗，包括手术、放疗以及局部消融等可以延长患者的PFS及OS。Ni等[6]研究显示，局部热消融(射频和微波)联合靶向治疗，消融后PFS2可以达到10.0个月，总OS为26.4个月。Li等[7]应用微波消融技术联合靶向药物，中位PFS2为8.0个月，中位OS为23个月。Qiu等[8]在晚期进展型EGFR突变非小细胞肺癌中，应用靶向药物联合局部治疗(放疗、手术和射频消融)，中位PFS2为7个月，中位OS为35.0个月。以上研究均证实，靶向药物耐药进展后继续用药，同时联合局部治疗，可以延长患者的PFS2及OS，患者耐受性好，取得临床获益。基于以上研究背景，笔者试图分析在进展型晚期肺腺癌中，EGFR-TKIs联合氩氦冷冻消融等局部治疗对患者PFS和OS的影响，结果显示PFS2为(6.7±2.9)个月，OS1为(15.5±7.6)个月，OS为(31.5±13.5)个月，说明氩氦冷冻等治疗作为一种有效的局部消融手段，联合EGFR-TKIs可以延长患者的生存时间，具有重要的临床价值。

对于无法手术切除、术后复发进展、传统放化疗及靶向治疗后进展的肺癌患者，局部消融技术已经广泛应用于原发性肺癌或者肺部转移瘤。目前临床常用的消融技术主要包括冷冻消融(氩氦刀)、射频消融、微波消融以及激光消融等[9]。射频消融、微波消融和激光消融均是利用热生物学效应，通过短时间内的局部高温，导致细胞凝固坏死。作为目前最成熟的冷冻消融技术，氩氦冷冻消融是通过温度的梯度变化使局部病灶蛋白质变性、细胞裂解以及微血管的栓塞引起组织缺血坏死等。该技术在治疗过程中可以形成具有清晰边界的"冰球"，通过检测"冰球"形成的范围对肿瘤靶区进行精确的监控，减少对周围正常组织的损伤，是一种安全、有效的局部治疗手段。近年来，氩氦冷冻消融在临床尤其肺癌诊疗中得到广泛应用，Goto等[10]早期即通过个案报道放化疗后复发的患者可以将冷冻消融作为挽救治疗的有效手段。Gao等[11]在一项针对放化疗失败的22例ⅢB/Ⅳ期进展非小细胞肺癌冷冻治疗的回顾性研究中发现，随访3个月后，31个消融病灶中有4个出现局部进展，1年生存率为81.8%，无进展生存率为27.8%。Niu等[12]在针对Ⅳ期肺癌的回顾性研究发现，与对照组相比，冷冻消融组的OS明显高于对照组(中位OS为18.5个月比10个月，P＝0.)。冷冻消融对于肿瘤进展造成的侵犯性骨质破坏或者骨转移的局部疼痛有明确的治疗效果[13]。同时氩氦冷冻治疗联合其他治疗方式，包括放化疗、靶向治疗以及I粒子植入、靶动脉栓塞等亦可提高治疗效果，改善患者预后。

减少肿瘤病灶的血供，可以抑制肿瘤的生长。对于血供丰富的晚期肺癌来说，支气管动脉为其主要的供血动脉，部分来源于锁骨下动脉异常分支、胸廓内动脉、肋间动脉等，肺动脉几乎不参与肺癌的供血[14]。基于以上原因，放化疗及靶向治疗后出现病情进展，靶动脉栓塞化疗或者经支气管动脉灌注化疗成为重要的微创治疗手段。常用栓塞剂包括明胶海绵、栓塞微球等，化疗药如吉西他滨、铂类等的局部应用减轻了对正常组织的损伤，减轻了恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应发生的风险。刘松等[15]采用支气管动脉栓塞术对难治性、复发性非小细胞肺癌的治疗安全、有效，治疗后肿瘤标记物如NSE、CEA等均有明显降低。在本研究的14例入组富血供肿瘤中，均可见明确的肿瘤供血血管，较正常血管出现管腔增粗、走形紊乱、呈包绕性分布的改变。肿瘤血供主要来源于支气管动脉异常分支，部分可见胸廓内动脉、肋间动脉甚至直接来源于锁骨下动脉的异常分支。采用栓塞微球、明胶海绵颗粒进行栓塞，安全性高，耐受性好，患者不良反应包括发热、恶心、呕吐等，未见严重的诸如脊髓损伤等并发症。部分病例在消融前即可见栓塞后肿瘤缩小的表现，取得良好的近期临床效果。

在富血供肿瘤中，靶动脉栓塞本身即为肿瘤的有效治疗手段，联合局部消融可减少消融过程中出血的风险，提高局部消融的效果，减少并发症出现的几率。罗凌飞等[16]研究发现，氩氦冷冻联合靶动脉栓塞，具有明显的临床价值：栓塞有效的阻断了肿瘤血管的血液循环，抑制了冷冻消融的热池效应，提高冷冻效果；栓塞后巨大病灶可在短期内缩小，提高了后续冷冻消融的单次治疗率；栓塞后肿瘤缩小使冷冻靶区易于控制，减少周围正常组织损伤等。申凤乾等[17]研究发现，氩氦冷冻消融联合靶动脉栓塞化疗较单纯靶动脉栓塞治疗总有效率明显增高(P0.05)，治疗组较对照组生活质量改善明显(P0.05)，二者联用具有一定的临床应用价值。

氩氦冷冻治疗中或者治疗后出现的并发症相对来说比较轻微，常见并发症包括气胸和皮下气肿、少量咯血或者痰中带血、胸腔积液、发热、疼痛等，另外少见的包括大咯血、溶瘤综合征、皮肤冻伤、神经损伤等，总体并发症发生率为10%～28%。其中气胸以中心型肺癌及肺功能差如肺大疱患者常见，其原因考虑与中心型肺癌穿刺路径较长、穿刺通过大疱相关，通常根据气胸的量行观察、抽气或者置管引流，并给予吸氧及心电监护，复查胸片保证压缩肺完全复张。胸腔积液多为渗出液，可为血性，如胸腔积液量少并无明显气短、胸闷症状，可自行吸收，如胸腔积液ml，需考虑置管引流，同时监测患者血红蛋白等指标变化。术后咯血原因考虑与穿刺损伤肺部毛细血管导致，根据咯血量情况给予云南白药、止血酶、氨甲环酸等对症止血，如出现大咯血情况，需考虑急诊气管镜下处理，避免血栓堵塞气道造成呼吸困难甚至窒息等。术后发热多为非感染性，考虑与肿瘤细胞坏死形成的吸收热以及细胞崩解后释放致热源等相关，对症处理后一般3～5d可降至正常[18]。为减少并发症的发生，术前严谨的进针三维设计及患者配合教育，术中尽量减少穿刺次数，术后严密的生命体征监测等非常必要。氩氦冷冻虽然存在诸如气胸、咯血等相应的并发症，但严重并发症非常少见，一般情况下对症处理后多可逐渐缓解，总体属于安全、有效的局部治疗手段。

综上，肺癌尤其肺腺癌发病率逐年提高，存在发病复杂、进展快、预后差等特点，对于EGFR基因突变阳性的患者，靶向治疗耐药后的进一步治疗成为难题，尤其晚期患者多为高龄，一般情况差，不能耐受手术或者全身化疗的不良反应，因此联合微创治疗成为目前晚期肿瘤治疗的重要方向。本研究发现，对于应用EGFR-TKIs后进展的肺腺癌患者，继续口服原靶向药，同时联合支气管动脉栓塞联合氩氦冷冻消融治疗，不良反应少，患者耐受性可，可获得平均6个月以上的二次PFS，取得良好的临床治疗效果。当然，此次回顾性分析也具有相应的局限性：入组病例数目偏少；缺少对照组，其结果具有一定的偏差；冷冻消融进展后的治疗未能进一步统计分析。未来的研究需要更多的前瞻性研究验证治疗效果，回顾性研究需要对大数据病例进行更深入的相关研究。

总之，靶向药物联合氩氦冷冻消融等局部治疗可成为在靶向耐药进展后的晚期肺腺癌患者中一个非常重要的治疗手段，取得重要的临床获益。

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